[發明專利]丹酚酸A在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610325810.3
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN105769845A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 畢蕾;陳衛平
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及丹酚酸A的新應用，尤其涉及丹酚酸A在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的 應用。

背景技術

腫瘤細胞對多種化學藥物產生交叉耐藥性，稱多藥耐藥(MDR)，MDR是造成腫瘤化 學藥物治療(化療)失敗的主要原因。統計表明，腫瘤年死亡率中，屬內在性多藥耐藥 (intrinsicMDR)的腫，包括消化器官、呼吸系統、泌尿系統以及中樞神經系統腫瘤引起的 約占61％；屬獲得性多藥耐藥(acquiredMDR)的腫瘤，包括皮膚癌、乳腺癌、生殖器癌、內分 泌腫瘤、白血病和淋巴瘤，約占33％。這就是說90％以上腫瘤患者死因都與耐藥有關。另一 方面，新發現的藥物如紫杉醇和治療慢性粒性白血病的STI-571，都是剛用于臨床就發現有 耐藥性，這使問題更加嚴重。因此，多藥耐藥現象已成為惡性腫瘤化療過程中的一個棘手問 題，研究耐藥產生的相關機制和尋找有效逆轉劑或有效逆轉方法一直是腫瘤研究的熱點領 域。

多藥耐藥基因MDR1(Multidrugresistance1)是重要的耐藥基因，與多種腫瘤耐 藥密切相關，其所編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是一種能量依賴性藥物外排泵， 它即可以與一些抗腫瘤藥物結合，又可以與ATP結合，因此P-gp一旦與抗腫瘤藥物結合后， 即可通過ATP水解提供能量，將抗腫瘤藥物泵出細胞外，致使細胞內藥物的濃度降低，細胞 毒性減弱或完全消失，從而產生耐藥。MicroRNA(miRNA)在腫瘤多藥耐藥中可通過調控靶基 因的表達來影響腫瘤細胞的耐藥性。miRNA是一類長約22nt的非編碼的單鏈RNA分子，可通 過堿基配對的方式結合靶mRNA的3′非翻譯區(3′-UTR)，從而抑制其翻譯。miRNA作為一類主 要通過抑制mRNA翻譯和表達的非編碼RNA，在腫瘤的發生、發展過程中發揮著重要作用。有 研究表明miRNA能夠通過影響多種耐藥相關蛋白來影響腫瘤的耐藥表型，并可以逆轉耐藥 表型。研究發現microRNA家族中的miR-27a和miR-451與P-gp蛋白的表達相關，其異常表達 可導致腫瘤細胞產生耐藥性。

中藥具有多靶點、多階段性作用特點，可以針對腫瘤多藥耐藥的多種機制進行有 效的逆轉。此外，多數中藥單體或復方，其自身就具有抗癌作用，而毒副作用又較小。因此， 中藥逆轉腫瘤多藥耐藥性、增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性研究已受到人們越來越強烈 的關注。隨著更多高效、低毒、多靶點中藥逆轉劑的開發和應用，腫瘤治療有希望獲得突破 性進展。

丹酚酸A又名丹參酚酸A，是從中藥丹參中提取的一種天然有效成分。丹參主要有 效成分有二類，分別為水溶性的酚酸類和脂溶性的二萜類物質，其中水溶性酚酸類主要包 括丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、迷迭香酸、丹參素、原兒茶醛等，脂溶性有效成分主要為丹參 酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I等。丹參酚酸A是丹參中主要的水溶性成分，ZL201010584773.0 和2010105847764分別公開了丹酚酸A具有抗腫瘤轉移作用以及對腫瘤細胞的抑制作用有 較好的選擇性，對正常細胞安全、低毒。丹酚酸A英文名稱：SalvianolicacidA，分子量 494.45，分子式：C₂₆H₂₂O₁₀，其化學結構式如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供丹酚酸A的一種新用途，具體涉及丹酚酸A在制 備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

丹酚酸A在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用。

上述的多藥耐藥是由多藥耐藥基因MDR1編碼的P-gp介導的腫瘤細胞耐藥。

上述的在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用，是在制備預防或逆轉因化療藥物所 致的腫瘤細胞多藥耐藥藥物中的應用。

本發明的有益效果：

(1)丹參酚酸A能抑制耐藥腫瘤細胞增殖。

(2)丹參酚酸A能下調腫瘤細胞多藥耐藥基因MDR1表達。

(3)丹參酚酸A能上調腫瘤細胞藥耐藥基因MDR1相關microRNA。

附圖說明

圖1MTT測定耐藥型A549細胞抑制率，顯示丹酚酸A能抑制耐藥腫瘤細胞增殖，并 呈一定的劑量依賴性。