[發(fā)明專(zhuān)利]一種苯酞類(lèi)化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610325677.1
• 申請(qǐng)日: 2016-05-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107184578A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王家蓁;陳韋任
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/365
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 北京萬(wàn)慧達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11111
• 代理人: 謝敏楠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明為醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種苯酞類(lèi)化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途。

背景技術(shù)

癌癥的發(fā)生雖然可能來(lái)自各種不同原因，包含先天基因遺傳或后天環(huán)境、空氣污染甚至個(gè)人生活飲食習(xí)慣等。然而，這些看似迥異的致癌因素之所以導(dǎo)致癌癥的根本及共同原因?qū)嶋H上卻只有一個(gè)，即組織細(xì)胞的血氧量過(guò)低。

諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Otto Warburg早在1930年代即已提出：當(dāng)任何正常細(xì)胞的含氧量低于其正常需氧量的60％時(shí)即會(huì)轉(zhuǎn)化為癌性。如圖9所示，有腫瘤的小鼠，其癌發(fā)部位的PO₂顯著低于健康小鼠的同部位。而有腫瘤的小鼠的非癌發(fā)部位的PO₂亦低于健康小鼠的同部位。

雖然癌癥長(zhǎng)久以來(lái)被視為先天遺傳性的疾病，然而越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)亦顯示，癌癥其實(shí)為一種代謝疾病。各種后天環(huán)境因子，包括空氣污染、空污中的PM2.5、加工食品等等，都可能成為致癌因子。其中戶(hù)外空氣污染及其當(dāng)中的懸浮微粒已在2013年由世界衛(wèi)生組織(WHO)正式宣布為致癌因子，其中以氣動(dòng)粒徑(aerodynamic diameter)在2.5微米以下的細(xì)懸浮微粒PM2.5對(duì)健康危害最劇。此外WHO亦于2015年正式宣布將加工處理過(guò)后的肉類(lèi)宣告為致癌因子，且易導(dǎo)致大腸癌、胰腺癌、及前列腺癌等的發(fā)生。這些致癌因子中往往富含具高度氧化性的化學(xué)物質(zhì)，例如活性含氧物質(zhì)(reactive oxygen species,ROS)或活性含氮物質(zhì)(reactive nitrogen species,RNS)，可能與血紅蛋白作用，造成血紅蛋白的氧化傷害，進(jìn)而破壞血紅蛋白的結(jié)構(gòu)，使其輸送氧氣的效率降低，導(dǎo)致組織細(xì)胞含氧量下降。一旦組織細(xì)胞的含氧量低于其正常需氧量的60％時(shí)，即可能會(huì)發(fā)生惡性病變轉(zhuǎn)化為癌性細(xì)胞。

因此，如能將體內(nèi)細(xì)胞的含氧量持續(xù)控制在其正常需氧量的60％以上時(shí)，將可能避免正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。

血紅蛋白(hemoglobin，簡(jiǎn)稱(chēng)Hb)為紅血球細(xì)胞中，用以攜帶、運(yùn)送氧氣的蛋白質(zhì)，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官輸送并釋放至人體內(nèi)各器官及周邊細(xì)胞組織，使各器官及周邊細(xì)胞組織得以獲得足夠的氧氣，以維持各器官及周邊細(xì)胞組織的正常生理功能。

正常成人血紅蛋白系由α₁、α₂、β₁及β₂等四個(gè)次單元(subunit)所組成的四聚體α₂β₂，各次單元內(nèi)是藉由次單元內(nèi)氫鍵(intra-subunit hydrogen bond)等分子間作用力，以穩(wěn)定各次單元的二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)(secondary and tertiary structures)，而各次單元的間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunit hydrogen bond)，使前述四個(gè)次單元可以共同形成四級(jí)結(jié) 構(gòu)(quaternary structure)。

血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)存在高氧親合力的松弛態(tài)(relaxed form，R態(tài))及低氧親合力的緊張態(tài)(tensed form，T態(tài))兩種不同的構(gòu)型，當(dāng)血紅蛋白經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送至肺部時(shí)，血紅蛋白可以與氧氣結(jié)合，進(jìn)而攜帶氧氣并呈現(xiàn)R態(tài)，并隨著血液循環(huán)運(yùn)送至各器官及周邊組織，并且受到各器官及周邊組織的pH、二氧化碳濃度、2,3-BPG濃度等異構(gòu)因子的影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中并轉(zhuǎn)換為對(duì)氧氣親和力較低的T態(tài)。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-BPG)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-DPG)，以下用2,3-BPG)是血紅蛋白的內(nèi)源異構(gòu)因子，為人體內(nèi)紅血球中除了負(fù)責(zé)攜帶及輸送氧氣的血紅蛋白以外最重要的物質(zhì)。2,3-BPG通過(guò)與Hb的β₁及β₂兩個(gè)次單元間的作用精密地調(diào)控血紅蛋白的構(gòu)型，使Hb穩(wěn)定于對(duì)氧親和力較小的T態(tài)，藉此降低血紅蛋白對(duì)氧的親合力，協(xié)助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內(nèi)各器官及組織細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明利用苯酞類(lèi)化合物做為2,3-二磷酸甘油酸替代物來(lái)協(xié)助提升血紅蛋白釋放氧氣的能力以提升細(xì)胞含氧量，并藉此將各器官及周邊組織細(xì)胞的血氧含量控制在安全范圍以?xún)?nèi)使其不至轉(zhuǎn)變成癌性細(xì)胞。本發(fā)明將利用苯酞類(lèi)化合物做為癌癥預(yù)防用藥，可適用于有家族遺傳的癌癥病史或癌癥好發(fā)族群等可能有罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的高危險(xiǎn)族群。