[發明專利]一種姜黃素?氨基酸偶聯物和用途

有效

• 申請號: 201610325137.3
• 申請日: 2016-05-17
• 公開（公告）號: CN105801514B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 劉天軍;朱紀林;劉娟;洪閣
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: C07D265/16
• 分類號: C07D265/16;C07D207/16;C07D413/14;C07D403/14;A61K47/54;A61P29/00;A61P19/02;A61P11/00;A61P1/16;A61P1/18;A61P1/00
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技術領域

本發明屬于有機合成和藥物領域，具體涉及一種用于治療炎癥類疾病的姜黃素-氨基酸偶聯物和用途，特別是涉及姜黃素-氨基酸二元偶聯物在制備抗炎藥物中的應用。

背景技術

姜黃素(Curcumin，化學名：1,7-二(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮)是從姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術的干燥根莖中提取分離出來的一種多酚類化合物(化學結構如式A所示)，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調節血脂、抗纖維化等廣泛的藥理作用，可用于治療腫瘤、糖尿病、艾滋病、風濕性關節炎、動脈粥樣硬化等臨床疾病^[1-7]。經大量科學研究證實，姜黃素對多種病因引起的炎癥均存在不同程度的抑制作用，且不良反應少。與吲哚美辛、保泰松等傳統抗炎藥物相比^[8]，姜黃素具有毒性低、人體耐受性程度高等明顯的優勢，但也存在水溶性差、化學結構不穩定性、生物利用率低等缺陷^[9]。因此，運用前藥設計理念對姜黃素的母體結構進行修飾，改善姜黃素的溶解性，提高穩定性和生物利用度，增強生物活性成為解決姜黃素應用缺陷的有效策略之一。

式A

以往的研究者大多采用劑型改造的方式克服姜黃素的應用缺陷。Shahani等^[10]制備出一種姜黃素PLGA載藥微球，明顯改善了姜黃素的水溶性，并達到持續釋放4周的緩釋效果。Seo等^[11]制備了一種姜黃素與HS15的固體分散體，生物利用度較姜黃素有顯著的提高。kahashi等^[12]制備出一種姜黃素脂質體，該脂質體的吸收速度及程度均較姜黃素有很大提高，特別是血漿中的抗氧化活性突出，說明脂質體載藥技術是提高姜黃素溶解度，增強其生物利用度的一種有效方法。此外，還有學者研究了微乳、包合物、納米粒、高分子聚合物膠束等^[13]姜黃素的水溶性藥物遞送系統，它們均可在一定程度上改善姜黃素的水溶性和生物利用度。

除了劑型改造之外，學者們還嘗試合成了一系列姜黃素的同源類似物，以期探尋水溶性更好、生物活性更高的姜黃素衍生物。姜黃素母體存在多個修飾位點，如：苯環取代、酚羥基取代、活潑亞甲基取代、1,6-庚二烯-3,5-二酮連接鏈的修飾等^[14-15]。近年來，在姜黃素的酚羥基位置上引入氨基酸、胡椒堿、葡萄糖等內源性小分子的研究引起了科研工作者的廣 泛關注，其中，姜黃素的氨基酸衍生物具有良好的水溶性，可以在腫瘤等組織或細胞富集，并降解、釋放出姜黃素，發揮出抗氧化、抗突變、抗腫瘤作用等^[16-19]。

Parvathy等^[14]采用叔丁氧羰基(t-Boc)保護的氨基酸制備出一系列氨基酸姜黃素衍生物，它們的水溶性較姜黃素均有不同程度的提高(1～10mg/mL)，同時抗氧化活性也有明顯改善。Mishra等^[16]制備了姜黃素的甘氨酸衍生物1，具有很好的促進腫瘤細胞調亡的活性。陸鵬等^[17]合成了2(N-馬來酰-甘氨酸衍生物)和3(N-馬來酰-L-纈氨酸衍生物)，但它們的抗腫瘤活性較姜黃素略差。Dubey等^[18]將姜黃素與纈氨酸、甘氨酸通過高分子固相載體樹脂(CPG-LCAA)反應得到姜黃素的單酯衍生物4-5，而雙酯衍生物6-7則在溶液中分別與谷氨酸和纈氨酸反應得到的。這些姜黃素衍生物具有良好的水溶性、緩慢的代謝過程以及良好的細胞吸收，抗腫瘤實驗表明這些衍生物在相同水平下比單用姜黃素具有更強的活性，且單酯衍生物比雙酯衍生物活性更好(1-7化學結構如式B所示)。

式B

Mishra等^[16]設計合成姜黃素的胡椒堿衍生物作為抗腫瘤前藥，希望通過胡椒堿的引入提高姜黃素的生物利用度。Dubey等^[18]通過將姜黃素與脫亞甲基的胡椒酰氯在吡啶中反應得到一個雙酯衍生物。由于該衍生物結構上具有多個酚羥基，故比Mishra的化合物具有更好的抗突變活性。因此，通過設計合成多元酚結構有助于明確和放大姜黃素的生物活性,特別 是抗腫瘤活性。Arafa^[19]報道了姜黃素β-糖苷衍生物對Caco-2，HT29和T84人類腫瘤細胞株的細胞毒性，結果顯示其能結合β-糖苷酶并活化凋亡蛋白酶，通過激活caspase-3和caspase-9促使腫瘤細胞凋亡。