[發明專利]海洋天然產物Largazole的酰胺型類似物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610316987.7
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN107365323B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 雷新勝;楊風嶺;于曉琳;張冰冰;阮朱偉
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D513/18
• 分類號: C07D513/18;A61K31/429;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.通式(I)所示的化合物或其鹽：

其中：

R¹選自H，R³，R³S，R³CO，R³NHCO，(R³O)₂P(O)；

通式(I)的7/8位之間可以是雙鍵或者是單鍵連接；

當通式(I)的7/8位之間是單鍵連接時，7位的立體構型可以是R或S構型；當通式(I)的7/8位之間是雙鍵連接時，R²不存在；

R²選自H，R³；

R³選自C₁-C₁₀的烷基。

2.權利要求1所述的通式(I)所述化合物的制備方法，其特征在于，按合成路線一進行：

其中包括步驟，

第1步：

L-蘋果酸即化合物1，與水合氯醛即化合物2，在一種酸的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物3，所述的水合氯醛，其用量是化合物1的0.5-3.0摩爾當量；所述的酸是指不同濃度的鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、四氟硼酸；所述的溶劑為水、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醇、甲醇、乙酸、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，或者不用溶劑；所述的反應溫度為-10-100℃；

第2步：

化合物3與2-(三甲硅基)乙醇即化合物4，在一種堿以及縮合劑的存在下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物5，所述的化合物4，其用量是化合物3的0.5-5.0摩爾當量；所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉，其用量是化合物3的0.01-3.0摩爾當量；所述的縮合劑是指DCC、EDCI，其用量是化合物3的0.1-3.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第3步：

化合物5與2-(三苯基甲巰基)乙胺，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物6，所述的化合物2-(三苯基甲巰基)乙胺，其用量是化合物5的0.5-3.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第4步：

氨基保護的纈氨酸，即化合物7，在某種堿和一種添加物的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，活化纈氨酸的羧基，隨后與化合物6，生成化合物8，所述的化合物7，其用量是化合物6的0.5-5.0摩爾當量；所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物6的0.01-3.0摩爾當量；所述的添加物是指2,4,6-Cl₃-C₆H₄COCl、MeOCOCl、EtOCOCl，其用量是化合物6的0.5-3.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第5步：

化合物8在一種堿的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物9，所述的堿是指二乙胺、二甲胺、四氫吡咯、哌啶、嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物8的1.0-40摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第6步：

化合物9與一種有機酸，即化合物10，在活化劑和縮合劑的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物11，所述的化合物10，其用量是化合物9的0.5-2.0摩爾當量；所述的活化劑是指HOBT、HATU、HOAT或PyBOC，其用量是化合物9的0.5-2.0摩爾當量；所述的縮合劑是指DCC或EDCI，其用量是化合物9的0.5-2.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第7步：

化合物11在一種酸的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物12，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氫、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是合適溶劑體積的0.01-1.0倍或為合適溶劑的飽和溶液；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第8步：

化合物12在一種堿和縮合劑的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成大環的化合物13，所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物12的1-10摩爾當量；所述的縮合劑是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意組合，其用量是化合物12的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第9步：

在通式(I)中，當R²為氫時，如需要對噻唑啉環進行芳構化生成噻唑環，則可以通過第9步實驗操作實現，即：

化合物13，即7位是R構型的化合物13b或S構型的化合物13c，即化合物13b或13c中R²＝H且7,8-位為單鍵，在一種有機堿和鹵代劑的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成芳構化的產物，即化合物13d，即其化合物中R²＝H，7,8-位為雙鍵，所述的有機堿是指DBU、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物13b或化合物13c的1-10摩爾當量；所述的鹵代劑是指NIS(N-碘代丁二酰亞胺)、NBS(N-溴代丁二酰亞胺)、NCS(N-氯代丁二酰亞胺)、BrCCl₃或其任意組合，其用量是化合物13b或化合物13c的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第10步：

化合物13在有機酸和還原劑的作用下，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成化合物14，所述的有機酸其用量是合適溶劑體積的0.01-1.0倍或為合適溶劑的飽和溶液；所述的還原劑是指i-Pr₃SiH或Et₃SiH，其用量是化合物12的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；

第11步：

化合物14在一種堿的作用下，與酰氯反應，在合適溶劑和反應溫度條件下，反應若干小時，生成大環的化合物(I)，所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物13的1-10摩爾當量；所述的酰氯用量是化合物13的1.0-10摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃。