[發明專利]一種5-脫氧-L-阿拉伯糖的合成方法

在審

• 申請號: 201610316580.4
• 申請日: 2016-05-10
• 公開（公告）號: CN107353314A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 陳鵬;李健華;楊元明;肖國榮
• 申請（專利權）人: 江蘇福鋅雨醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H3/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種適用于工業化生產的5-脫氧-L-阿拉伯糖合成方法

背景技術

鹽酸沙丙蝶呤(二鹽酸L-四氫生物喋呤)是一種治療高苯丙氨酸血癥的藥物。高苯丙氨酸血癥是由一種基因缺陷引起的病癥，這種病癥的癥狀包括如精神障礙的中樞神經癥狀、黑色素缺乏癥狀和異常尿氣味，這些都是有異常苯丙氨酸代謝引起的。美國FDA于2007年12月16日批準BioMarin制藥公司的二鹽酸沙丙蝶呤片上市，用于治療苯丙酮尿癥，因此適合產業化生產的該化合物的合成方法非常必要。

沙丙蝶呤分子結構中有兩個手性羥基，且其對該化合物臨床活性起到關鍵作用。引入手性純度以及控制該手性純度無疑是合成工藝的關鍵以及難點。

現有技術記載了經多種方式引入手性中心合成目標化合物的方法。如WO2005/49614A2記載以L-阿拉伯糖為起始物料，經和苯肼反應后環合、氨基保護、末端羥基保護、脫氨基保護、2羥基保護，脫末端羥基保護甲基化，再經還原重結晶制備得到目標產物。

US20150291590A1同樣記載以L-阿拉伯糖為起始物料引入手性的方法；CN102633799B記載了一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法；US20060142573A1記載了以L-鼠李糖為起始物料合成目標化合物的方法。

前述幾種引入手性中心的沙丙蝶呤的合成方法中，采用大然產物引入構建羥基手性中心無疑是最優的選擇。無論是采用L-阿拉伯糖或是L-鼠李糖為起始物料，均需經歷合成關鍵中間體5-脫氧-L-阿拉伯糖，因此，適合工業化生產的5-脫氧-L-阿拉伯糖的合成方法，無疑對鹽酸沙丙蝶呤的工業化生產具有重大意義。

與L-阿拉伯糖相比，以L-鼠李糖為起始物料合成5-脫氧-L-阿拉伯糖的反應路線更短，原料價格更便宜經濟。但現有技術中以L-鼠李糖為起始物料合成5-脫氧-L-阿拉伯糖的工藝路線中，存在如下需要解決的技術問題：產生不可避免的雜質導致工藝過程收率降低；使用濃鹽酸為溶劑對工業設備腐蝕；工藝后處理繁瑣；采用如乙硫醇或丙二硫醇的工藝中進行后處理時產生惡臭氣味，等等，現有技術記載的相關工藝并不適合工業化生產。

例如，US3505329或文獻J.Am.Chem.soc.1976，vol.98，p.2301-2307載了如下路線：

該工藝以L-鼠李糖為起始物料和乙硫醇經縮合反應獲得縮合產物中間體，經分離結晶后獲得的縮合產物中間體再經氧化、氨解減碳反應獲得5-脫氧-L-阿拉伯糖。該工藝過程使用的乙硫醇沸點僅為35℃，其在夏季高溫時惡臭難聞，因此在第一步縮合反應后處理分離結晶過程中產生惡臭，同時在第一和第二步反應中進行分離結晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復雜。

CN101090907A或WO20061070862記載了如下合成路線：

該現有技術同樣以L-鼠李糖為起始物料和長鏈烷基硫醇經縮合反應，經分離結晶后獲得的縮合產物中間體后，再經氧化和氨解減碳合成目標產物。該路線雖然采用無臭味的長鏈烷基硫醇避免了硫醇臭味，但在縮合反應，其合成過程中不可避免產生分子內關環雜質(見路線三)，造成單元反應收率降低，同時在第一和第二步反應中進行分離結晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復雜。

WO2011/157388 A1記載了如下合成路線：

該現有技術同樣以L-鼠李糖為起始物料，和低碳鏈的二硫醇，主要如1，3-丙二硫醇和1，4-丙二硫醇縮合反應，再經兩步反應合成目標產物5-脫氧-L-阿拉伯糖。該路線雖然解決了長碳鏈硫醇溶解性低以及避免分子內關環雜質等問題，但同時，該工藝過程同樣有明顯缺點，如反應溶劑用濃鹽酸對設備腐蝕嚴重，同時在第一和第二步反應中進行分離結晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復雜也不利于工藝產業化放大。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種適合規模工業化生產的5-脫氧-L-阿拉伯糖的合成方法。

本發明所述的5-脫氧-L-阿拉伯糖的合成方法，包括如下步驟：

步驟一：L-鼠李糖和烷基硫醇或烷基二硫醇在有機溶劑中經路易斯酸催化進行縮合反應制備獲得中間體縮合產物反應液；

步驟二：在上述步驟反應液中加入催化劑和氧化劑，進行氧化反應后，加入水進行結晶獲得中間體氧化產物；

步驟三：上述步驟二制備獲得的中間體氧化產物，在水中經氨解反應獲得5-脫氧-L-阿拉伯糖水溶液。

所述的烷基硫醇為十二烷基硫醇，所述烷基二硫醇1，3-丙二硫醇。