[發(fā)明專利]N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作為抗腫瘤藥的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610316277.4
• 申請日: 2016-05-13
• 公開（公告）號: CN107365308B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡艾希;伍智林;丁娜;葉姣
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;A61K31/454;A61K31/5377;A61P35/00
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本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的N?(5?胡椒基噻唑?2?基)酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法和藥物組合物以及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用：式中R選自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或C₃～C₄支鏈烷基；Z選自：CH₂或O；n選自：1、2或3。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新化合物、其制備方法與應(yīng)用，具體是N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物、其制備方法及其在制備抗癌藥的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Abou-Seri等[Eur Med Chem,2016,107,165-179]描述了化合物A對血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)激酶的IC₅₀為0.40±0.04μM，與陽性對照物瓦他拉尼(Vatalanib，IC₅₀＝0.18±0.02μM)接近；細(xì)胞活性測試顯示，該化合物對多種癌細(xì)胞的GI₅₀低于陽性對照物索拉菲尼(Sorafenib)；El-Messery等[Eur Med Chem,2012,54,615-625]描述了化合物B對多種癌細(xì)胞具有較好的體外抑制作用；在5μM的濃度下，該化合物對HCT-15和UO-31的抑制率分別為54.6％和51.4％；Gurdal等[J Enzyme Inhibition and Med Chem,2015,30,649-654.]描述了化合物C對HCT-116、MCF-7和HUH-7的GI₅₀分別為7.9μM、9.2μM和3.1μM，其中，對HCT-116和HUH-7的抑制活性優(yōu)于陽性對照物5-氟尿嘧啶(5-FU，GI₅₀分別為30.66μM和18.67μM)；Biswal等[WO2014145642A2,2014]描述了以核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2為靶點(diǎn)的抗癌化合物，其中化合物D對A549和H1437細(xì)胞的抑制活性好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物、其制備方法、藥物組合物和醫(yī)藥用途。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了一類如結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其在藥學(xué)上可接受的鹽：

式中R選自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或C₃～C₄支鏈烷基；Z選自：CH₂或O；n選自：1、2或3。

本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述通式I所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：

式中R選自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或C₃～C₄支鏈烷基；Z選自：CH₂或O；n選自：1、2或3。

本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥用載體指藥學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體；該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑組合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在其藥物組合物中的含量通常為0.1％～95％重量百分比。