[發(fā)明專利]一種去勢抵抗的前列腺癌相關(guān)的藥物靶點及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610308517.6
• 申請日: 2016-05-11
• 公開（公告）號: CN107362353A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫穎浩;王野;施敏鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海長海醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P39/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤相關(guān)的藥物靶點技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種去勢抵抗的前列腺癌相關(guān)的藥物靶點及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病隨年齡增長而增加，全球范圍內(nèi)居男性癌癥發(fā)病率的第3位，病死率的第6位，在美國則分別居男性癌癥發(fā)病率第1位，病死率的第2位。近年來，中國男性前列腺癌發(fā)病率持續(xù)升高，對男性健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，也給社會帶來了巨大壓力。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)是進展期前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)患者具有良好的反應(yīng)性，但是隨著雄激素拮抗劑的不斷使用，絕大多數(shù)患者均出現(xiàn)雄激素拮抗劑耐受的表現(xiàn)，表現(xiàn)為生化復(fù)發(fā)，逐步發(fā)展成為去勢抵抗的前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC發(fā)生后，患者的預(yù)后相對很差，生存期明顯縮短。目前，CRPC的發(fā)生機制尚未被闡明，臨床中對于預(yù)防CRPC發(fā)生也沒有很好的方法，因此CRPC的機制研究具有非常重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。

目前，雄激素受體AR相關(guān)信號通路的ADT適應(yīng)性改變是CRPC研究中最受關(guān)注的領(lǐng)域。在ADT后，由于雄激素的拮抗，AR介導(dǎo)的下游信號受到抑制，致使AR+前列腺癌細胞生長受限，而最終發(fā)生細胞凋亡等變化，起到腫瘤治療的作用。隨著ADT的時間增加，前列腺癌發(fā)生了一系列的適應(yīng)性變化，以抵抗去勢及去勢藥物的雄激素拮抗作用。AR基因突變和差異性剪輯體變化是CRPC中常見的現(xiàn)象，其中突變位點常發(fā)生于NDT區(qū)、LBD區(qū)以及增強子區(qū)，進而引發(fā)AR蛋白結(jié)構(gòu)改變，使得AR突變體對雄激素高度敏感，拮抗劑卻失去拮抗作用，且成為潛在的AR突變體的激動劑，而差異性剪輯使雄激素結(jié)合位點缺失，雄激素拮抗劑失效，AR自身活化，而自發(fā)激活A(yù)R下游 靶基因。引發(fā)AR對雄激素的高敏感性，而抵抗AR拮抗劑的拮抗作用。此外，前列腺癌細胞的雄激素合成代謝的重編程導(dǎo)致雄激素活性的提高和產(chǎn)量增加，進而提高內(nèi)源性AR信號通路活化的能力

中國專利文獻CN：101683354 B公開了一種肝損傷相關(guān)的藥物靶點及其應(yīng)用。中國專利文獻CN：102653783 B公開了一種HVEM基因在制備肝癌診斷和預(yù)后預(yù)測的產(chǎn)品中的應(yīng)用。但是關(guān)于細胞衰老(Cellular senescence)及其相關(guān)分泌蛋白在實體腫瘤中的研究及其臨床意義，以及細胞衰老(Cellular senescence)及其相關(guān)分泌蛋白在去勢抵抗的前列腺癌中的作用機制目前還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種衰老相關(guān)分泌因子或其受體的拮抗劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的再一的目的是，提供衰老相關(guān)分泌因子在制備預(yù)測前列腺癌預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

衰老相關(guān)分泌因子的拮抗劑的應(yīng)用，用于制備抑制去勢抵抗的前列腺癌藥物組合物，所述的衰老相關(guān)分泌因子選自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。

所述的抑制去勢抵抗的前列腺癌藥物組合物含有衰老相關(guān)分泌因子的拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體。

為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

衰老相關(guān)分泌因子在制備預(yù)測前列腺癌預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的衰老相關(guān)分泌因子選自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2。

前列腺癌中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2顯著高表達，在前列腺癌組織或血清等體液中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2表達越高者，預(yù)后越差。

衰老是一個長期、復(fù)雜的生物學(xué)過程，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，退行性疾病等諸多病理生理環(huán)節(jié)，表現(xiàn)出細胞衰老、成體干細胞耗竭、能量代謝紊亂、線粒體功能失調(diào)、端粒縮短等特點。細胞衰老(Cellular senescence)及其相關(guān)分泌蛋白(SASP,senescence–associated secretory phenotype)作為衰老發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)，通過SASP分泌多種生長因子、細胞因子、炎癥因子等多種分子，參與到成體干細胞自我更新、干細胞耗竭等生物學(xué)過程，并伴隨著細胞周期的阻滯和一系列細胞信號通路的活化。有研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉衰老的早期，肌肉干細胞受到衰老相關(guān)分泌蛋白關(guān)鍵分子FGF2等生長因子的調(diào)控，從靜息狀態(tài)進入細胞周期，加快自我更新的速度，參與肌肉的修復(fù)、在一定程度上延緩肌肉的衰老，結(jié)果暗示在衰老早期，發(fā)生細胞衰老的組織細胞可通過SASP激發(fā)組織成體干細胞的修復(fù)能力，起到抵抗衰老的作用。