[發明專利]含有糖酵解抑制基團的蘆薈大黃素季鏻鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201610303228.7
• 申請日: 2016-05-10
• 公開（公告）號: CN105859777B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 邵敬偉;范露露;李曉;楊祥;李詩琪
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54;A61K31/662;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于抗癌藥物的制備領域，具體涉及一種含有糖酵解抑制基團的蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯及其制備方法。

背景技術

癌細胞具有“Warburg effect”，即癌細胞即使在供氧充足的條件下依然傾向于糖酵解，因此通過抑制癌細胞糖酵解來抑制癌細胞活性是目前藥物化學界公認的極其重要的抗癌藥物設計思路。目前醫學家普遍采用化療藥和糖酵解抑制劑聯合用藥的方式研究藥物抗癌機制。

蘆薈大黃素（AE）為大黃的抗菌有效成分，可從蘆薈中提取，具有抗腫瘤活性、抗菌活性和免疫抑制作用等活性。但是蘆薈大黃素本身的活性較弱，因此，對蘆薈大黃素進行結構修飾提高其活性，具有很大的應用前景。本課題組早期研究表明，蘆薈大黃素季鏻鹽(AP)具有良好的抗癌活性。其與糖酵解抑制劑2-DG聯用能夠通過降低癌細胞的線粒體膜電位抑制癌細胞線粒體功能，增強大黃素季鏻鹽的抗癌活性。但是，在聯合用藥過程中發現，2-DG的用藥劑量偏大，易產生毒副作用；同時聯合用藥難以保證藥物同時到達癌癥部位，也難以保證藥物能以合適的濃度來產生協同抗癌效果。

二氯乙酸(DCA)是著名糖酵解抑制劑，可以激活丙酮酸脫氫酶激酶活性，使丙酮酸轉化為乙酰輔酶進入有氧代謝途徑，從而抑制無氧代謝途徑(即糖酵解途徑)。本發明將大黃素季鏻鹽與二氯乙酸通過酯化反應進行耦合，形成蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯（AP-DCA）。一方面使蘆薈大黃素季鏻鹽的抗癌活性增強；另一方面使糖酵解抑制劑的用藥劑量降低，減少毒副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有糖酵解抑制基團的蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯及其制備方法。通過在蘆薈大黃素上引入長碳鏈季鏻鹽作為親脂性陽離子靶向線粒體，再引入一個二氯乙酸酯，以便水解后產生二氯乙酸作為糖酵解抑制劑，從而大大提高蘆薈大黃素的抗癌活性。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種含有糖酵解抑制基團的蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯，其結構式如下：

。

所述的蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯的制備方法，具體步驟為：

1）溴代蘆薈大黃素的合成：將3.70 mmol蘆薈大黃素溶于100 mLCCl₄中，室溫下加入10.8 mmol PBr₃，升溫至65 ℃，回流下攪拌反應24 h；旋蒸除去溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，得溴代蘆薈大黃素；

2）蘆薈大黃素季鏻鹽的合成：將1.00 mmol溴代蘆薈大黃素溶于15 mL丙酮，室溫下加入1.12 mmol三正辛基膦，升溫至50 ℃，反應6 h，反應結束后將溶劑旋干，用二氯甲烷濕法上樣，經硅膠柱層析梯度洗脫得蘆薈大黃素季鏻鹽；

3）蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯的合成：將0.14 mmol蘆薈大黃素季鏻鹽和1.09 mmol碳酸鉀用20 mL丙酮溶于三口瓶中，升溫至37 ℃攪拌0.5 h，加入1.05 mmol二氯乙酰氯，攪拌反應3 h；停止反應后用旋轉蒸發儀除去溶劑，用二氯甲烷濕法上樣，梯度洗脫進行柱層析提純，得到蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯。

步驟1）中硅膠柱層析純化所用的洗脫劑為CH₂Cl₂。

步驟2）中梯度洗脫的順序為：V(CH₂Cl₂):V(C₂H₅OH)= 40:1→30:1→25:1→20:1。

步驟3）中梯度洗脫的洗脫順序為：V(CH₂Cl₂):V(C₂H₅OH)=40:1→30:1→25:1→20:1。

一種如上所述的含有糖酵解抑制基團的蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯在制備治療癌癥藥物中的應用；所述的癌癥包括肺癌和肝癌。

本發明的顯著優點在于：

本發明將糖酵解抑制劑通過化學鍵合的方法引入蘆薈大黃素季鏻鹽，利用癌細胞水解酶活性高特點，可以保證化療藥蘆薈大黃素季鏻鹽與糖酵解抑制劑二氯乙酸能同時到達癌細胞部位且產生協同抗癌作用；抗癌活性測試顯示該藥物具有較好抗癌活性，其對多種癌細胞具有增殖抑制作用，有望開發為廣譜抗癌藥物。

附圖說明

圖1蘆薈大黃素季鏻鹽二氯乙酸酯的合成路線；