[發(fā)明專利]一種地塞米松水合物化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610284845.7
• 申請(qǐng)日: 2016-05-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107344955A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;王志鳳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07J5/00
• 分類號(hào): C07J5/00;A61K31/573;A61P29/00;A61P37/08;A61P37/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及地塞米松水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制的應(yīng)用。

背景技術(shù)

地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥。具有抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，其作用機(jī)理為：

（1）抗炎作用：本品減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。能夠抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放。

（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，延遲性的過(guò)敏反應(yīng)，減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、噬酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕情原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。本品還降低免疫復(fù)核物通過(guò)基底膜，并能減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白的濃度。

地塞米松在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，地塞米松制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問(wèn)題。

本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的地塞米松水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種地塞米松水合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了地塞米松水合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含地塞米松水合物的藥物組合物。

本發(fā)明還公開(kāi)了地塞米松水合物在制備抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制的藥物中應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種地塞米松水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer法）是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對(duì)水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠，

。

經(jīng)10個(gè)批次測(cè)定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在5.63%-7.15%(重量百分比)之間。地塞米松水合物中水的理論含量為6.44%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為倍半水合物。

該地塞米松水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對(duì)強(qiáng)度如下，

本發(fā)明中2θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開(kāi)了地塞米松水合物晶體的制備方法，通過(guò)將地塞米松在乙醇—吡啶—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。

具體包括下列步驟：地塞米松水合物加入5-8倍重量—體積比的乙醇—吡啶—水=3.9-4.2:9.1-11.4:4.2-6.1 的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至20℃-25℃，再靜置保溫12-18小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。

大量的實(shí)驗(yàn)證明：吡啶的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時(shí)間對(duì)得到本發(fā)明地塞米松水合物晶體至關(guān)重要。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含地塞米松水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的地塞米松水合物的組合物。

本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。

藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。

本發(fā)明還提供了地塞米松水合物在抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制中的應(yīng)用。

穩(wěn)定性試驗(yàn)

發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃ ±2℃）、強(qiáng)光照射（4500Lx±500lx），高濕（92.5%,RH）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。

結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10 天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

具體實(shí)施方式：