[發明專利]一種地塞米松水合物化合物

在審

• 申請號: 201610284845.7
• 申請日: 2016-05-04
• 公開（公告）號: CN107344955A
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;A61K31/573;A61P29/00;A61P37/08;A61P37/06
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及地塞米松水合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種水合物的組合物抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制的應用。

背景技術

地塞米松是一種腎上腺皮質激素類藥。具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，其作用機理為：

（1）抗炎作用：本品減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現。能夠抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放。

（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制細胞介導的免疫反應，延遲性的過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，并減輕情原發免疫反應的擴展。本品還降低免疫復核物通過基底膜，并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。

地塞米松在有效性和安全性上具有極大的優勢，但是在實際生產過程中，申請人發現，地塞米松制備工藝中存在提純困難、雜質含量較高、晶型受專利保護和有一定的吸濕增重等問題。

本發明人在大量實驗的基礎上得到的地塞米松水合物晶體，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發明內容

發明的一個目的，公開了一種地塞米松水合物。

本發明的另一個目的，公開了地塞米松水合物的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含地塞米松水合物的藥物組合物。

本發明還公開了地塞米松水合物在制備抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制的藥物中應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種地塞米松水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡爾費休法（Karl Fischer法）是一種測定物質中水分的各類化學方法中，對水最為專一、最為準確的方法，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結果可靠，

。

經10個批次測定，所述的發明化合物含有的水分在5.63%-7.15%(重量百分比)之間。地塞米松水合物中水的理論含量為6.44%，可以認定發明化合物為倍半水合物。

該地塞米松水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強度如下，

本發明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發明的另外一個目的，公開了地塞米松水合物晶體的制備方法，通過將地塞米松在乙醇—吡啶—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。

具體包括下列步驟：地塞米松水合物加入5-8倍重量—體積比的乙醇—吡啶—水=3.9-4.2:9.1-11.4:4.2-6.1 的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至20℃-25℃，再靜置保溫12-18小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。

大量的實驗證明：吡啶的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時間對得到本發明地塞米松水合物晶體至關重要。

本發明的又一個目的，提供了包含地塞米松水合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體組成的地塞米松水合物的組合物。

本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。

藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發明化合物）的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。

本發明還提供了地塞米松水合物在抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制中的應用。

穩定性試驗

發明人對本發明的晶型的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫（60℃ ±2℃）、強光照射（4500Lx±500lx），高濕（92.5%,RH）考察指標為外觀，含量及有關物質。

結果：在強光、高溫、高濕條件下從0—10 天，外觀，有關物質、含量沒有改變，說明化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。

具體實施方式：