[發明專利]肝臟再生的治療劑

在審

• 申請號: 201610284204.1
• 申請日: 2016-04-27
• 公開（公告）號: CN107308121A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 孫宏斌;趙文峰;羅罕瓊;柳軍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4704;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及用于誘導肝細胞增殖和促進肝再生的含有瑞巴派特的藥物組合物。

背景技術

被部分切除的肝臟具有短時間再生恢復的獨特能力(Nat Rev Mol Cell Biol 2004，5：836；Adv Biochem Eng Biotechnol 2005，93：101)，利用這種特性，對于一些肝臟疾病進行肝切除術已經廣泛的應用在臨床。雖然由于術前診斷、手術技術以及術后護理的改善，在過去的10年中肝切除術已變得安全，但在存在實質性肝病的條件下，如在患有肝硬化、嚴重肝脂肪變性或結腸直腸肝轉移、在肝切除術以前由于新輔助化學療法而導致虛弱的患者中，肝細胞增殖會受損，這使患者暴露于肝功能障礙和有關的并發癥，以肝切除手術后的肝衰竭為終結，其具有高死亡率(60-90％)。因此仍需一種安全有效的可以啟動和促進肝臟再生的藥物，來幫助有缺陷的肝臟完成再生。

另一方面，在患有急性肝衰竭的病人中，增強修復能力可以幫助不可恢復的肝臟來誘導肝細胞再生，幫助肝臟完全恢復健康。對于因對乙酰氨基酚過量、急性病毒性肝炎或其他的有傳染性的起因、代謝紊亂或毒性刺激引起的急性肝衰竭的病人，如果患者較年輕且幾乎沒有其他的醫學癥狀(Hepatology 1995，21(1)：240)，往往能使受傷的肝臟被誘導恢復或再生，進而有很大的機會完全恢復。

在肝再生方面，已鑒定了多種途徑，包括細胞因子途徑，其很大程度上負責肝細胞進入細胞周期(從GO過渡到G1)，稱作引發的過程；以及生長因子途徑，其負責細胞周期進展(G1期到S期)(N Engl J Med 2007，356：1545)。而前列腺素PGE2是被人熟知的促進組織再生修復的重要調節因子(Science 2015，348(6240)：aaa2340)，在肝臟再生過程中也起到了重要作用。

綜上所述，目前臨床上仍迫切需要安全有效的藥物以誘導肝細胞增殖，促進肝臟再生恢復功能。

發明內容

本發明提供了一種以瑞巴派特或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物為主要活性成分的，能夠為各種肝損傷臨床背景下病人提供用于預防和治療肝臟損傷、增強肝細胞增殖、促進肝臟再生的藥物組合物。

在本發明的范圍內，術語″肝損傷″用來指任何類型的肝創傷(損傷)，其包括慢性和急性創傷以及在肝細胞或組織中存在的病理變化。肝損傷的臨床癥狀可以包括但不限于活細胞變性，肝的血管炎，在肝中存在的點狀壞死或局灶性壞死，在肝中的炎性細胞浸潤或成纖維細胞增殖，以及起因于嚴重肝損傷的門管區、或肝腫大、以及肝硬變、肝細胞癌等。該損傷可以起因于肝切除術，肝硬化，肝惡性腫瘤，暴露于酒精、肝毒性藥物以及它們的組合，傳染性媒介，基因治療的副作用，暴露于抗結核劑和化學治療劑或對乙酰氨基酚過量造成肝損傷或其他疾病造成。

本發明提供的能夠為各種肝損傷臨床背景下病人提供用于預防和治療肝臟損傷、增強肝細胞增殖、促進肝臟再生的藥物組合物，其中含有治療有效量的瑞巴派特或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可以是注射劑、凍干制劑、軟膏劑、搽劑、普通片劑或膠囊、緩控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑或口服液。特別地，本發明所述藥物組合物可以口服給藥，給藥形式可以為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液等制劑學上常規的制劑形式。

在本發明的藥物組合物中，瑞巴派特的劑量可以根據患者的狀態或體重、疾病嚴重程度、劑型、給藥途徑、給藥周期而變化，也可以由本領域普通技術人員適當地確定。例如，瑞巴派特的給藥劑量可以是每天0.1-100mg/kg，優選0.5-50mg/kg，更優選0.6-6mg/kg。因此，藥物組合物可以制成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量范圍為0.5-50mg/kg，優選0.6-6mg/kg。可以通過每天一次或幾次完成給藥。

本發明的藥物組合物可以單獨給藥，或者與其它促進肝臟恢復再生的治療劑聯合給藥，如在日本推行的的胰高血糖素-胰島素連用療法等。當聯合給藥時，治療劑可以順序給藥或同時給藥。

附圖說明

圖1為對C57BL/6小鼠進行2/3肝臟切除手術，分別于1、2、3、4、7天后脫頸椎處死，對照組和口服瑞巴派特組的肝臟體重比差距變化折線圖；

圖2為2/3肝切除小鼠肝臟再生兩天和三天后對照組(A)和口服瑞巴派特組(B)免疫組化標記增殖信號ki76染色的顯微圖像，C為兩組ki67陽性信號率柱狀圖；

圖3為2/3肝切除小鼠肝臟再生三天和四天后對照組(A)和口服瑞巴派特組(B)肝臟HE切片對比舉例圖。

具體實施方式