[發(fā)明專利]抗菌肽與抗生素組合抗菌藥物及其使用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610278556.6
• 申請日: 2016-04-29
• 公開（公告）號: CN107320727A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊莉
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/10;A61K38/14;A61K31/7052;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙)51124
• 代理人: 梁鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，主要涉及一種抗菌肽與抗生素組合的抗菌藥物及其使用方法。

背景技術(shù)

抗生素是用于預(yù)防和治療細菌感染的藥物。抗生素的出現(xiàn)，拯救了無數(shù)生命，但是細菌對于抗生素產(chǎn)品的耐藥性問題也逐年加重，新藥研發(fā)的速度遠跟不上細菌耐藥的速度，抗生素耐藥性會導(dǎo)致更高的醫(yī)療費用，更長的住院時間和更多死亡。抗生素耐藥性是指引起感染的普通細菌所出現(xiàn)的對抗生素的耐藥性，它在細菌對使用該類藥物發(fā)生反應(yīng)并改變時出現(xiàn)，一般是由于耐藥基因?qū)е碌倪@種變化。

據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，僅在歐盟地區(qū)，僅在2014年耐藥細菌估計就造成了25000例死亡，每年因此發(fā)生的衛(wèi)生保健支出和生產(chǎn)力損失超過了15億美元。因此急需改變開處方和使用抗生素的方法。

在常見菌種如金黃色葡萄球菌對于抗生素的耐藥性日益嚴重的當今，生物體產(chǎn)生的抗菌肽類物質(zhì)因其能夠在幾千年中仍保有殺菌抗菌作用而被選為抗菌藥物的后備軍。抗菌肽也稱為宿主防御肽，具有廣譜高效殺菌活性，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌、病毒及癌細胞等均具有強有力的殺傷作用，其作用機制包括抑制細菌細胞壁的合成、破壞細胞膜，激活自溶酶，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成等。研究表明很少有細菌對抗菌肽有耐藥性，現(xiàn)在已經(jīng)有一些抗菌肽在臨床上研究使用。

中國專利申請201410241068.9《抗菌肽抗菌活性預(yù)測方法及抗菌肽》中公開了人工設(shè)計的DP系列抗菌肽，其序列為V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3，其中X1＝I或V，X2＝A或C，X3＝A、R或K；或者：V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5，其中X4＝A或C，X5＝R或K。DP系列抗菌肽具有很好的廣譜抗菌活性，尤其是氨基酸序列為VQWRIRVAVIRK(SEQ No.4)的DP7，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌具有很好的抗菌活性，并且對真核細胞具有較低的毒性以及較低的溶血效應(yīng)。如何能進一步提高DP系列抗菌肽的抗菌活性，尤其是使使細菌更難產(chǎn)生耐藥性，以及對耐藥細菌具有更好的抗菌作用，是本領(lǐng)域的難題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是為本領(lǐng)域的抗感染治療提供一種新的有效選擇。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是提供了一種抗菌藥物。該抗菌藥物包括抗菌肽與抗生素作為主要活性成分。

其中，上述抗菌藥物中所述的抗菌肽具有如下所示的氨基酸序列：

V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3，其中X1＝I或V，X2＝A或C，X3＝A、R或K；

或者：

V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5，其中X4＝A或C，X5＝R或K；

或者為上述序列多肽的碳末端進行了酰胺化和/或氮末端進行了乙酰化的衍生物中的至少一種。

進一步的，上述抗菌藥物中所述的抗菌肽的氨基酸序列選自序列表中SEQ ID No.1～SEQ ID No.16中的至少一條。

其中，上述抗菌藥物中所述的抗生素為糖肽類抗生素、氨基苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素、β-內(nèi)酰胺類抗生素中的至少一種。

其中，上述抗菌藥物中所述的β-內(nèi)酰胺類抗生素為青霉素類抗生素或頭孢菌素類抗生素中的至少一種。

進一步的，所述的青霉素類抗生素為青霉素G、青霉素V、氟氯西林、苯唑青霉素、氨芐西林、羧芐西林、匹氨西林、磺芐西林、替卡西林、哌拉西林或阿莫西林中的至少一種。所述的頭孢菌素類抗生素為：頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢丙烯，頭孢呋辛脂、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢皮羅、頭孢吡肟或頭孢唑南中的至少一種。

其中，上述抗菌藥物中所述的氨基苷類抗生素為鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、西索米星、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、核糖霉素、小諾霉素或阿斯霉素中的至少一種。

其中，上述抗菌藥物中所述的多肽類抗生素為萬古霉素、去甲萬古霉素、多粘菌素B或替考拉寧中的至少一種

其中，上述抗菌藥物中所述的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素為紅霉素、白霉素、無味紅霉素、依托紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素或阿奇霉素中的至少一種。

進一步的，上述抗菌藥物的其劑型為注射劑。

其中，上述抗菌藥物中所述的抗菌肽與抗生素處于獨立的包裝中。