[發(fā)明專利]CDK4/6抑制劑帕博西尼高純度原料藥的制備工藝及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610269948.6
• 申請(qǐng)日: 2016-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106336411B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳輝;史少輝;劉俊耀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11225
• 代理人: 劉鋒,張曉丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)用藥物原料的純化方法及用途，尤其涉及帕博西尼的鹽的精制方法及通過(guò)堿的優(yōu)化選擇來(lái)脫鹽基以達(dá)到制備高純度的帕博西尼及其藥學(xué)上可接受的鹽上的用途。

背景技術(shù)

6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮可以下示結(jié)構(gòu)I表示(本文中稱為“化合物I”)。化合物I被稱為帕博西尼(Palbociclib)或者PD-0332991。化合物I為選擇性的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)及選擇性的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6(CDK6)的有效且選擇性抑制劑。同時(shí)，對(duì)于化合物I的其它鹽形式(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II所示)也引起了研究者們的廣泛興趣。

其中，為生理相容性的酸的酸根離子。特別可以考慮作為酸根離子是如下所述的酸的陰離子：氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來(lái)酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、DL-酒石酸、檸檬酸、L-天冬氨酸、2-氧代丙酸、呋喃-2-羧酸、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、馬尿酸、醋尿酸、根皮酸、鄰苯二甲酸、乳清酸、羥乙基磺酸、鹽酸、甲烷磺酸、三氟乙酸。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN105008357(PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)：WO2014/128588)中的實(shí)施例5-7中公開(kāi)了化合物I的制備方法及精制方法。中國(guó)專利申請(qǐng)CN101511829A(PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)：WO2008/032157)的實(shí)施例6中公開(kāi)了帕博西尼的羥乙基磺酸鹽(本文中稱為“化合物b”)的制備方法。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1835951A(PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)：WO2005/005426)的實(shí)施例1-12中公開(kāi)了化合物b的制備方法及精制方法。

目前，化合物I多是采用匯聚式合成線路，通過(guò)鈀催化的Heck反應(yīng)得到。然而，使用上述方法常存在高壓液相色譜(HPLC)(Waters e2695-2998，沃特世科技有限公司)檢測(cè)時(shí)化合物I純度不高的問(wèn)題。并且，化合物I本身溶解性差，進(jìn)行一系列的純化試驗(yàn)后化合物I的純度效果仍不理想。

同時(shí)，當(dāng)采用CN1835951A中記載的精制化合物b的方法時(shí)，使用的溶劑體積為無(wú)定形化合物b質(zhì)量的50倍，這對(duì)工業(yè)放大和三廢排放都帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。

因此，亟需研發(fā)顯著減少溶劑排放量，并且質(zhì)量可控穩(wěn)定的帕博西尼及其鹽的精制方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述制備工藝中所存在制備的帕博西尼及其鹽純度不高，難以達(dá)到藥用帕博西尼及其鹽的質(zhì)量要求的技術(shù)問(wèn)題，提供了一種帕博西尼及其原料藥鹽類的精制方法，以達(dá)到高品位帕博西尼及其鹽的質(zhì)量要求。

本發(fā)明所述帕博西尼的鹽(化合物II)的精制方法如下：

(1)將化合物II的粗品溶于第一種溶劑中，在加熱過(guò)程中，加入第二種溶劑至固體全溶解，配成化合物II的溶液；

(2)向化合物II的溶液中加入吸附劑，攪拌后，抽濾，濾液繼續(xù)加熱，待溶液澄清后，降溫，滴加不良溶劑至固體剛析出，然后冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾后，干燥，得化合物II的精制品。

其中，化合物II中的為生理相容性的酸的酸根離子，選自如下所述的酸的陰離子：氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來(lái)酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、DL-酒石酸、檸檬酸、L-天冬氨酸、2-氧代丙酸、呋喃-2-羧酸、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、馬尿酸、醋尿酸、根皮酸、鄰苯二甲酸、乳清酸、羥乙基磺酸、鹽酸、甲烷磺酸、三氟乙酸，優(yōu)選自羥乙基磺酸和鹽酸。

優(yōu)選的，

步驟(1)中，

所述加熱的溫度為30～100℃，優(yōu)選為60～80℃；

所述第一種溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丙醇、環(huán)己醇、2-氟乙醇和苯甲醚中的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇；

所述第二種溶劑可選自水、N,N-二甲基甲酰胺、丙二醇、吡啶、正丁醇和苯甲醚的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選水；

所述化合物II的粗品與所述第一種溶劑的料液比可為1kg:(10～50)L；進(jìn)一步優(yōu)選為1kg:(18～25)L；

所述第二種溶劑的體積為第一種溶劑的0～1倍；優(yōu)選為0.01～0.2倍。

步驟(2)中，

所述攪拌時(shí)間為0.1～2小時(shí)；

所述加熱的溫度為30～100℃；