[發(fā)明專利]一種奧拉西坦的晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610268923.4
• 申請(qǐng)日: 2016-04-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105837490B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘正明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南合瑞制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11223
• 代理人: 另婧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種奧拉西坦的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

奧拉西坦(Oxiracetam)是一種吡咯烷酮類衍生物，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，分子是為C₆H₁₀N₂O₃，結(jié)構(gòu)式如下：

由意大利史克比切姆公司于1974年研發(fā)成功并于1987年上市。該藥在市面上有多種劑型，其中注射液給藥方式為溶于生理鹽水或其他稀釋液中靜脈滴注，每次4g，每日一次，可酌情增減用量。對(duì)神經(jīng)功能缺失的治療通常療程為2周，對(duì)記憶與智能障礙的治療通常療程為3周。

奧拉西坦是吡拉西坦的衍生物，其主要作用機(jī)理包括以下幾個(gè)方面：1.促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加；2.增強(qiáng)腦的可塑性變化，強(qiáng)化突觸的成型性，改善老年癡呆癥、記憶障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能；3.降低腦血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)并增加腦組織血流量；4.促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用。適用于腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的治療，尤適用于老年性癡呆癥，還可用于神經(jīng)官能癥、腦炎等腦部疾病的康復(fù)期治療等。

申請(qǐng)?zhí)枮?01410321549.0的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一種奧拉西坦化合物及其藥物組合物。該發(fā)明制得的奧拉西坦化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射在2θ為12.2°、14.4°、18.1°、19.6°、20.0°、21.8°、22.7°、24.6°、25.1°處顯示有特征峰。該化合物制備過(guò)程中使用了高壓設(shè)備，并且使用對(duì)環(huán)境不友好的甲苯作為溶劑進(jìn)行結(jié)晶，工藝比較復(fù)雜。

申請(qǐng)?zhí)枮?01310328754.5的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一種奧拉西坦晶型及其制備方法。該發(fā)明以水溶液為溶劑對(duì)奧拉西坦進(jìn)行溶解并濃縮后降溫結(jié)晶，避免使用了有機(jī)溶劑。但該發(fā)明在結(jié)晶過(guò)程中使用了攪拌析晶的方式，由于槳葉對(duì)溶液中晶體成核的影響，會(huì)造成晶粒過(guò)小、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺陷。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種適用于工藝生產(chǎn)，藥效更優(yōu)異的奧拉西坦的晶型。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種奧拉西坦的晶型，所述晶型的X-射線衍射圖的主要衍射峰如下：

上述的奧拉西坦晶型粉末的X-射線衍射圖譜基本上如圖1所示，是一種新的奧拉西坦晶型。

本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦的晶型的制備方法，該制備方法包括如下步驟：

(1)將奧拉西坦粗品加入40～60℃的水與N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中水與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為1:3～6，奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為1g:10～15ml；

(2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調(diào)節(jié)pH為4.5～5.0后，加入活性炭脫色過(guò)濾；

(3)將步驟(2)中所述的過(guò)濾后的溶液減壓濃縮，得到過(guò)飽和溶液；

(4)將步驟(3)中所述的過(guò)飽和溶液密封并置于搖床上進(jìn)行正向和反向交替振搖，同時(shí)按照2～5℃/小時(shí)的降溫速度降溫至0～10℃，分離出白色結(jié)晶粉末；

(5)將步驟(4)中所述白色結(jié)晶粉末減壓干燥并恒重得到產(chǎn)品。

上述制備方法中，步驟(2)中所述pH值為4.8。

步驟(4)中所述搖床的振搖頻率范圍是60～100轉(zhuǎn)/分鐘。

步驟(4)中所述搖床的交替運(yùn)行時(shí)間為5～20分鐘，優(yōu)選交替運(yùn)行時(shí)間為10分鐘。

步驟(4)中所述過(guò)飽和溶液以3℃/小時(shí)的降溫速度降至5℃。

步驟(1)中所述溶解溫度為50℃。

步驟(1)中所述水與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為1:4，奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為1g:12mL。

晶核的生成有三種形式：即初級(jí)均相成核、初級(jí)非均相成核及二次成核。在高過(guò)飽和度下，溶液自發(fā)地生成晶核的過(guò)程，稱為初級(jí)均相成核；溶液在外來(lái)物的誘導(dǎo)下生成晶核的過(guò)程，稱為初級(jí)非均相成核；而在含有溶質(zhì)晶體的溶液中的成核過(guò)程，稱為二次成核。二次成核也屬于非均相成核過(guò)程，它是在晶體之間或晶體與其他固體碰撞時(shí)所產(chǎn)生的微小晶粒的誘導(dǎo)下發(fā)生的。