[發(fā)明專利]合成膽汁酸組合物、方法和制劑有效

申請(qǐng)?zhí)枺?/td>	201610262072.2	申請(qǐng)日：	2008-06-18
公開（公告）號(hào)：	CN106083969B	公開（公告）日：	2018-02-27
發(fā)明（設(shè)計(jì)）人：	羅伯特·M·莫里亞蒂;納撒尼爾·E·戴維;納迪爾·阿梅杜迪恩·馬哈茂德;阿昌佩塔·拉坦·普拉薩德;羅伊·A·小斯瓦爾英根;約翰·格雷戈里·里德;阿希拉·庫(kù)馬爾·薩胡	申請(qǐng)（專利權(quán)）人：	凱瑟拉生物制藥有限公司
主分類號(hào)：	C07J9/00	分類號(hào)：	C07J9/00;A61K31/575;A61K45/06;A61P3/04;A61K8/63;A61Q19/06
代理公司：	北京律盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11287	代理人：	張世俊
地址：	美國(guó)加利***	國(guó)省代碼：	暫無信息
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搜索關(guān)鍵詞：	合成膽汁組合方法制劑
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【權(quán)利要求書】：

1.一種制備脫氧膽酸(DCA)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法：

所述方法包含

(a)在氫化條件下使9α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮1與H₂反應(yīng)以形成化合物2

(b)使化合物2與酸反應(yīng)以形成化合物3

(c)使化合物3與還原劑反應(yīng)以形成化合物4，其呈4與5的混合物形式

(d)在烯烴形成條件下使化合物4與二碳烯化劑反應(yīng)以形成化合物6

(e)將化合物6轉(zhuǎn)化為式7化合物

(f)在路易斯酸(Lewis acid)存在下使所述式7化合物與R為烷基的具有式CH≡CC(O)OR的丙炔酸烷基酯或具有式CH₂＝CHC(O)OR的丙烯酸烷基酯反應(yīng)以形成式8化合物，其中P是保護(hù)基團(tuán)，R是烷基，并且虛線是單鍵或雙鍵

(g)在氫化條件下使所述式8化合物與H₂反應(yīng)以形成式9化合物，其中P是保護(hù)基團(tuán)并且R是烷基

(h)使所述式9化合物與氧化劑反應(yīng)以形成式10化合物，其中P是保護(hù)基團(tuán)，并且R是烷基

(i)在氫化條件下使所述式10化合物與H₂反應(yīng)以形成式11化合物，其中P是保護(hù)基團(tuán)并且R是烷基

(j)使所述式11化合物與還原劑反應(yīng)以形成式12化合物，其中P是保護(hù)基團(tuán)并且R是烷基

和

(k)使所述式12化合物暴露于去保護(hù)條件以形成其酯和暴露于合適的水解條件下以形成脫氧膽酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)項(xiàng)中的所述氫化條件包含Pd/C催化劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(b)項(xiàng)中的所述酸是無機(jī)酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(c)項(xiàng)中的所述還原劑是LiAl(OtBu)₃H。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(d)項(xiàng)中的所述二碳烯化劑是魏悌希試劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物7-12的所述保護(hù)基團(tuán)P是-C(O)CH₃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(f)項(xiàng)中的所述路易斯酸是EtAlCl₂。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(f)項(xiàng)中的所述丙炔酸烷基酯是丙炔酸甲酯。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(f)項(xiàng)中的所述丙烯酸烷基酯是丙烯酸甲酯。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(g)項(xiàng)中的所述氫化條件包含PtO₂或Pd/C催化劑。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(h)項(xiàng)中的所述氧化劑是CrO₃。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(i)項(xiàng)中的所述氫化條件包含Pd/C催化劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(j)項(xiàng)中的所述還原劑是LiAl(OtBu)₃H。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中當(dāng)P為-C(O)CH₃時(shí)，(k)項(xiàng)中的所述去保護(hù)和水解條件包含使化合物12與LiOH反應(yīng)。

15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述無機(jī)酸為H₂SO₄。

16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述魏悌希試劑為Ph₃PCH₂CH₃⁺Br^-。

17.一種制備式12化合物的方法：

其中P是保護(hù)基團(tuán)并且R是烷基，所述方法包含使式11化合物

其中P和R如式12中所限定，與還原劑反應(yīng)以形成式12化合物。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在氫化條件下使式10化合物

與H₂反應(yīng)以形成所述式11化合物

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