[發(fā)明專(zhuān)利]一種集成式微球制備裝置

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610260675.9
• 申請(qǐng)日: 2016-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105726313A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金拓;鄭效東;郭柏松;田偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海東富龍科技股份有限公司;上海交通大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61J3/00
• 分類(lèi)號(hào): A61J3/00
• 代理公司: 上海申匯專(zhuān)利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩;吳小麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種微球制備裝置，尤其涉及一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡(jiǎn)捷、環(huán)保安全、無(wú)菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

背景技術(shù)

上世紀(jì)80年代以來(lái)，蛋白、多肽藥市場(chǎng)以每年14％-16％的速率驟增，目前已有約150個(gè)蛋白藥上市，占了全部處方藥市場(chǎng)的半壁河山。蛋白、多肽藥一般經(jīng)注射給藥，但由于其生物半衰期短，往往需頻繁注射給藥，極大地降低了患者了順應(yīng)性，并且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和用藥危險(xiǎn)。

微球是粒徑范圍在1-250μm的微小球狀實(shí)體。隨著藥劑學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)微球制劑具有靶向、緩釋和長(zhǎng)效輸送的效果。微球既可以作為小分子化學(xué)藥物的載體，又可以作為蛋白質(zhì)、多肽的載體。微球通過(guò)將活性藥物成分包封入聚合物中，使活性成分長(zhǎng)期穩(wěn)定可控的從微球中釋放出來(lái)，從而達(dá)到緩釋控釋的目的。載藥微球一般經(jīng)口服、肌肉注射或皮下注射給藥。在長(zhǎng)效注射劑領(lǐng)域，聚合物微球仍是目前唯一能夠提供每針長(zhǎng)達(dá)兩周以上的藥效的制劑。

微球一般的評(píng)價(jià)指標(biāo)是粒徑大小及均一性、載藥量、包封率和釋放周期等。此外，對(duì)于制備過(guò)程中有使用有機(jī)溶劑的，還要控制有機(jī)溶劑殘留符合標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于某些易失活的藥物，在制備過(guò)程中還要盡可能地使用溫和的條件以保證藥物的穩(wěn)定性和生物活性。

盡管微球制劑有許多優(yōu)點(diǎn)，但其應(yīng)用并不普遍，迄今為止仍是用在少數(shù)幾個(gè)產(chǎn)品上的小眾制劑。這主要是因?yàn)槲⑶虻闹苽涔に囘^(guò)于繁瑣，質(zhì)控困難，不能夠過(guò)濾除菌，相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備復(fù)雜、質(zhì)量控制要素較多，且相互獨(dú)立而不自洽，造成多個(gè)參數(shù)在接近邊界條件下運(yùn)行。開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)約而自洽的微球無(wú)菌制備裝置是微球制劑從小眾走向大眾的關(guān)鍵。

工業(yè)上微球的制備常用的有以下方法：

相分離法，其制備過(guò)程一般如下：在材料溶液中加入一種對(duì)材料不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，從而將藥物包裹，進(jìn)而制得微球。但其中需要用到很多有毒性的溶劑，不僅污染環(huán)境，而且產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。該方法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用不大。

乳化液中干燥法，該法的基本原理是將不相混溶的兩相通過(guò)機(jī)械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，內(nèi)相溶劑揮發(fā)除去，成球聚合物析出，固化成微球。O/W和O/O法適用于包埋水不溶性的藥物。W/O、W/O/O、W/O/W三種方法都適用于包埋水溶性藥物。該法批間操作控制較困難，微球的工業(yè)化生產(chǎn)中亦少見(jiàn)此法。

噴霧干燥法，一般是將藥物分散在材料溶液中，噴霧法將此混合液通過(guò)小的噴嘴，經(jīng)過(guò)高壓氣體剪切后噴入高溫氣流中，得到含藥微球。此法需要較高溫度，而且微球的外徑和粒徑分布難以控制，僅限于少數(shù)較特別的材料制備微球。通過(guò)此法得到的微球外形大多無(wú)規(guī)則，因此能夠采用此法生產(chǎn)微球產(chǎn)品的應(yīng)用極少。

還有一些變通的噴霧干燥法，其制備流程是先將載體材料、乳化劑、水、有機(jī)溶劑等制成乳液，再將乳液噴霧入大量的由液氮冷凍的乙醇冰中，升溫出去有機(jī)溶劑，從而得到微球。其制備過(guò)程較復(fù)雜，成本高昂，實(shí)際應(yīng)用較少。

目前上述方法生產(chǎn)過(guò)程中一般需要使用大量表面活性劑或有機(jī)溶劑，產(chǎn)品的得率和包封率較低，生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，工業(yè)生產(chǎn)的可靠性和重復(fù)性差。此外，工藝生產(chǎn)中大量使用的有機(jī)溶劑容易使蛋白質(zhì)和多肽失活，并且導(dǎo)致終產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留超標(biāo)。這些難題都大大地制約了藥物微球的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。目前，工業(yè)規(guī)模上沒(méi)有適合進(jìn)行藥物微球生產(chǎn)的物理機(jī)械以及相應(yīng)的生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡(jiǎn)捷、環(huán)保安全、無(wú)菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種集成式微球制備裝置，其特征在于，包括：

用于將液態(tài)物料加工成初步固化的微球的微球成型線；

用于對(duì)初步固化的微球進(jìn)行進(jìn)一步固化、回溫、清洗的微球后處理罐；

用于將微球成型線生產(chǎn)的微球送入微球后處理罐的連接和傳遞裝置；

用于對(duì)微球后處理罐處理后的微球進(jìn)行灌裝凍干的制冷裝置；

微球成型線、微球后處理罐、連接和傳遞裝置、制冷裝置均設(shè)于無(wú)菌隔離罩內(nèi)。

優(yōu)選地，所述微球成型線包括物料罐，物料罐連接沉降固化柱，沉降固化柱頂部設(shè)有微球成型膜，沉降固化柱底部設(shè)有用于承接初步固化的微球的微球富集器，微球成型膜連接物料傳輸泵。

更優(yōu)選地，所述物料罐包括物料攪拌裝置、壓力控制裝置和儲(chǔ)液罐，物料攪拌裝置設(shè)于儲(chǔ)液罐內(nèi)，壓力控制裝置包括互相連接的加壓容器和氣體輸送管道，氣體輸送管道另一端連接儲(chǔ)液罐。

進(jìn)一步地，所述物料攪拌裝置采用振動(dòng)攪拌或者超聲攪拌及其他形式的攪拌。