[發明專利]一種硫唑嘌呤的藥物組合物及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201610260396.2
• 申請日: 2016-04-23
• 公開（公告）號: CN105713065A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 何淑瓊
• 申請（專利權）人: 何淑瓊
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61K31/52;A61P29/00;A61P25/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及硫唑嘌呤的新用途，具體涉及硫唑嘌呤的藥物組合物及其醫藥用途。

背景技術

硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，為具有免疫抑制作用的抗代謝劑。可產生烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，防止細胞的增生，并可引起DNA的損害。動物實驗證實，本藥可使胸腺、脾內DNA、RNA減少，影響DNA、RNA，以及蛋白質的合成，主要抑制T-淋巴細胞而影響免疫，所以可抑制遲發過敏反應，器官移植的排斥反應。本藥的療效需于治療數周或數月后才出現。在上消化道內吸收較佳。

神經炎癥是中樞神經系統的固有免疫應答反應，主要由腦內免疫細胞小膠質細胞和星形膠質細胞介導。當腦組織受到各種病理因素的損傷或刺激時，小膠質細胞和星型膠質細胞可由靜息態轉變為激活態，吞噬清除變性的神經組織碎片，因此適度激活的膠質細胞對神經元起保護作用。但是在病理條件下，膠質細胞會被過度激活，引起神經炎癥，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)、谷氨酸鹽和一氧化氮(NO)等，導致神經元功能喪失、變性甚至死亡，進而引起神經元的損傷。盡管神經炎癥的機制還沒有完全研究清楚，但是普遍認為神經炎癥與多種神經系統退行性疾病的發病密切相關。

迄今為止，尚未見硫唑嘌呤及其藥物組合物與神經炎癥的相關性報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種硫唑嘌呤的藥物組合物，該藥物組合物中含有硫唑嘌呤和一種結構新穎的天然產物，硫唑嘌呤和該天然產物可以協同治療神經炎癥。

本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：

一種具有下述結構式的化合物(Ⅰ)，

一種硫唑嘌呤的藥物組合物，包括硫唑嘌呤、如權利要求1所述的化合物(Ⅰ)和藥學上可以接受的載體，制備成需要的劑型。

進一步地，藥學上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。

進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。

上述化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將黃連的干燥根莖粉碎，用75～85％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用25％乙醇洗脫8個柱體積，再用70％乙醇洗脫12個柱體積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中70％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為72％的甲醇水溶液等度洗脫，收集10～16個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)。

進一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)用80％乙醇熱回流提取，合并提取液。

進一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。

進一步地，化合物(Ⅰ)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進行萃取，得到二氯甲烷萃取物。

上述化合物(Ⅰ)在制備治療神經炎癥的藥物中的應用。

上述硫唑嘌呤的藥物組合物在制備治療神經炎癥的藥物中的應用。

本發明的優點：

本發明提供的硫唑嘌呤的藥物組合物中含有硫唑嘌呤和一種從黃連的干燥根莖中分離得到的結構新穎的天然產物，硫唑嘌呤和該天然產物單獨作用時，對神經炎癥具有治療作用；二者聯合作用時，對神經炎癥的治療效果進一步提高，可以開發成治療神經炎癥的藥物。本發明與現有技術相比具有突出的實質性特點和顯著的進步。

具體實施方式

下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明保護范圍。盡管參照較佳實施例對本發明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和范圍。

實施例1：化合物(Ⅰ)分離制備及結構確證