[發明專利]分析甲磺酸樂伐替尼及其制劑雜質的HPLC方法及雜質作參比標準的用途

有效

• 申請號: 201610258464.1
• 申請日: 2016-04-22
• 公開（公告）號: CN107305202B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 賈慧娟;何學敏
• 申請（專利權）人: 北京睿創康泰醫藥研究院有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;C07D215/48
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

1.檢測樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽或含有樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽的藥物的樣品純度的方法，包括通過色譜法測定樣品中的雜質，所述雜質選自化合物A-I及LVTN-1中的一種或多種，其中樂伐替尼為4-(3-氯-4-(N’-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，結構由下式LVTN-3所示：

化合物A為4，4′-(((羰基雙(脲二基))雙(3-氯-4，1-苯基))雙(氧基))雙(7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，并具有以下結構：

化合物B為4-(3-氯-4-(3，3-二甲基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下結構：

化合物C為4-乙氧基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，并具有以下結構：

化合物D為4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下結構：

化合物E為1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙氨基脲，并具有以下結構：

化合物F為4-(3-氯-4-(3-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸，并具有以下結構：

化合物G為4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯，并具有以下結構：

化合物H為4-(4-(3-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下結構：

化合物I為4-(3-氯-4-(3-甲基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下結構：

中間體-1由LVTN-1表示，為4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下結構：

其中所述方法包括如下步驟：

(1)將樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽或含有樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽的藥物溶解在溶劑中以制備樣品溶液；

(2)將化合物A～I和中間體-1中任何一種或多種的樣品溶解在溶劑中以制備參比標準溶液或對照品溶液；

(3)對樣品溶液和參比標準溶液實施色譜技術；以及

(4)通過參照該參比標準溶液中化合物A-I和中間體-1的一種或多種，測定樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽或含有樂伐替尼或其溶劑化物或其鹽的藥物中化合物A～I和中間體-1(LVTN-1)中的任何一種或多種的存在，

其中所述色譜法為梯度HPLC法，在所述梯度HPLC方法中，流動相包括含緩沖溶液(流動相A)和有機溶劑(流動相B)的組合，所述緩沖溶液(流動相A)為醋酸銨和醋酸或醋酸銨的水溶液用醋酸調節過pH的水溶液，所述有機溶劑(流動相B)為乙腈或含乙腈的混合溶劑，其中梯度HPLC方法中，流動相包含如下的梯度設計：

其中有機溶劑(B)為乙腈：甲醇的混合溶劑，其中以流動相A和B的總百分比計，甲醇的百分比為25±5％。

2.根據 權利要求1的方法，其中所述樂伐替尼的鹽為樂伐替尼氫溴酸鹽、樂伐替尼鹽酸鹽、樂伐替尼富馬酸鹽、樂伐替尼馬來酸鹽或甲磺酸樂伐替尼，其中甲磺酸樂伐替尼結構式如下式1所示：

3.根據 權利要求1的方法，其中所述色譜法使用的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠或辛基硅烷鍵合硅膠。

4.根據 權利要求1的方法，其中所述梯度HPLC為與LC-MS相容的HPLC方法。

5.根據 權利要求1的方法，其中醋酸銨存在的濃度為0.001M至1.0M。

6.根據 權利要求1的方法，其中醋酸銨存在的濃度為0.02M至0.08M。

7.根據 權利要求1的方法，其中醋酸銨存在的濃度為0.02M至0.05M。

8.根據 權利要求1的方法，其中醋酸銨存在的濃度為0.03M。

9.根據 權利要求5的方法，其中醋酸銨和醋酸的水溶液的pH為3.5～6.5。