[發明專利]抗病毒藥物

有效

• 申請號: 201610257359.6
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN105884826B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 夏桂民;楊東元;韓潔
• 申請（專利權）人: 赫斯（西安）生物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/60
• 分類號: C07F9/60;A61K31/675;A61P31/18;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.制備以式I化合物為活性成分的藥用原料藥的方法

，該方法包括以下步驟：

(1)向N-喹啉酰基-L-天門冬氨酸、3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻氟磷酸鹽和1-羥基苯并三唑的無水二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入N,N-二異丙基乙胺，在室溫下攪拌使反應完全，反應物用乙酸乙酯稀釋，并用水、2%硫酸氫鉀、5%碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發溶劑，用硅膠柱色譜以乙酸乙酯提純，得到3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-羥基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯，即式Ia化合物

；

(2)在室溫、氮氣氛下，使二環己基碳化二亞胺、3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-羥基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯即式Ia化合物、無水亞磷酸在無水吡啶中混合，在60°C攪拌反應后，減壓蒸發溶劑，以碳酸氫鈉水溶液處理，于室溫下激烈攪拌l小時，濾出沉淀物，以水洗滌，以濃鹽酸酸化濾液至pH1.5；以乙酸乙酯萃取吸收產物，有機物經無水硫酸鎂脫水，溶劑蒸發，得到3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-次膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯，即式Ib化合物

；

(3)使3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-次膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯即式Ib化合物在六甲基二硅胺烷中的懸浮液于120±5℃下攪拌使反應混合物轉呈均質化，添加雙(三甲硅烷基)過氧化物，接著在上述溫度下攪拌1小時；反應混合物冷卻至室溫后，真空蒸發至干；殘余物溶于甲醇中，減壓蒸發至干，再溶于0.1M碳酸氫鈉水溶液中，所得混合物以濃鹽酸酸化至pH1.5，經氯化鈉飽和，以乙酸乙酯萃取；合并的有機相經無水硫酸鎂脫水，蒸發至干，得到3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯

；

(4)在室溫下將3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯加至碳酸氫鈉水溶液中，攪拌直至溶液變澄清；加異丙醇，攪拌混合物，過濾；所得濾液在55-60°C真空下蒸餾去除溶劑；使物料冷卻至25-35°C，添加異丙醇，升溫至55-60°C，真空蒸餾除溶劑，干燥，所得固體用異丙醇洗滌，再在70-75°C的真空下蒸發至干燥，即得式I所示二鈉鹽化合物為3-異丙基-3-[(2S,3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天門冬酰基)氨基-4-苯基丁基肼基甲酸叔丁酯二鈉

；

(5)純化：使步驟(4)所得產物加至庚烷：乙酸乙酯=10：3的混合溶劑中，在70-75°C下攪拌1-3小時，冷卻至室溫，濾出固體析出物，用庚烷20ml分2次洗滌，再在60°C、真空下蒸發至干燥，即得；任選地根據需要重復本步驟(5)。