[發明專利]用水楊酸甲酯制備2?乙氧基?5?(4?甲基哌嗪?1?基磺酰基)苯甲酸的方法

有效

• 申請號: 201610255565.3
• 申請日: 2016-04-21
• 公開（公告）號: CN105777669B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: 張帆;王剛
• 申請（專利權）人: 錦州醫科大學
• 主分類號: C07D295/26
• 分類號: C07D295/26
• 代理公司: 錦州遼西專利事務所(普通合伙)21225
• 代理人: 李輝

1.一種用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：

其合成路線為：

具體步驟如下：

（1）合成5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯

以水楊酸甲酯為起始原料，加入氯磺酸和氯化亞砜，其中，水楊酸甲酯∶氯磺酸的摩爾比為1∶2.5～1∶3.5，水楊酸甲酯∶氯化亞砜的摩爾比為1∶1，制備5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯，該反應分一次投料方式(a)和兩次投料方式(b)；

(a)、一次投料方式：將水楊酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸和氯化亞砜組成的混合溶液中，滴加完畢后，在20℃～25℃反應，反應時間為2小時～15小時，然后將反應液倒入碎冰中，抽濾，得到5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）；

(b)、兩次投料方式：先將水楊酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸中，滴加完畢，20℃～25℃反應，反應時間為2小時，再向反應液中滴加氯化亞砜，滴加完畢繼續在20℃～25℃反應，反應時間為4小時～15小時，然后將反應液倒入碎冰中，抽濾，得到5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）；

（2）合成2-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

將5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）在適當的堿存在下，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪中的一種；并在有機溶劑中與N-甲基哌嗪反應，反應溫度為10℃至溶劑回流溫度，反應時間為2小時～24小時，旋干溶劑后，倒入水中，抽濾，得到2-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）；

（3）合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

將2-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）在適當的堿存在下，所述堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉中的一種，并在有機溶劑中，與乙基化試劑反應，所述乙基化試劑為硫酸二乙酯或溴乙烷，反應溫度為25℃至溶劑回流溫度，反應時間為5小時～72小時，旋干溶劑后，加入占2-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）質量4倍～7倍的水，冰浴條件下，用氫氧化鈉水溶液調pH至11，抽濾，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）；

（4）合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）在溶劑中，與氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液反應，反應溫度為25℃至溶劑回流溫度，反應時間為1小時～24小時，然后旋干溶劑，加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）質量4倍～7倍的水，在冰浴條件下，用稀鹽酸調pH至3～4，抽濾，即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸（Ⅰ）。

2.根據權利要求1所述的用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步驟（1）中的步驟（a）和步驟（b），進行滴加時，滴加控制反應液溫度在0℃-10℃。

3.根據權利要求1所述的用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步驟（2）所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮或四氫呋喃，所述5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶1～1∶5，所述N-甲基哌嗪與堿的摩爾比為1∶1。

4.根據權利要求1所述的用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步驟（2）所述堿和有機溶劑為N-甲基哌嗪，所述5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶5。

5.根據權利要求1所述的用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步驟（3）所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種，所述2-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯與乙基化試劑的摩爾比為1∶1～1∶1.2，乙基化試劑∶堿的摩爾比為1∶1。

6.根據權利要求1所述的用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：調pH值時，氫氧化鈉水溶液的濃度為3mol/L；調pH值時，稀鹽酸質量濃度為20%。