[發明專利]一種馬拉韋羅中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610255249.6
• 申請日: 2016-04-22
• 公開（公告）號: CN107304205B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 朱怡君;李鴻雁;潘競;周偉澄
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D451/04
• 分類號: C07D451/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

本發明公開了一種馬拉韋羅中間體及其制備方法。所述結構如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：(1)使3?氯苯丙酮和3?(3?異丙基?5?甲基?4H?1,2,4?三唑?4?基)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛烷反應得到結構如式5所示的化合物；(2)使結構如式5所示的化合物與手性助劑(S)?叔丁基亞磺酰胺反應生成結構如式4所示的化合物；(3)將結構如式4所示的化合物還原得到結構如式3所示的化合物；(4)將經結構如式3所示的化合物水解得到的(S)?3?((3?異丙基?5?甲基?4H?1,2,4?三唑?4?基)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛烷?8?基)?1?苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結構如式2所示的化合物。

技術領域

本發明涉及中間體化學合成，尤其涉及一種馬拉韋羅中間體及其制備方法。

背景技術

馬拉韋羅(maraviroc)，化學名為4，4-二氟-N-[(1S)-3-[(3-氧代)-3-[3-甲基-5-異丙基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-l-苯丙基]-環己烷甲酰胺，結構式如下所示：由輝瑞公司研制，2007年8月6日由美國FDA批準上市。馬拉韋羅是一種CCR5受體拮抗劑，CCR5受體是HIV感染的必經途徑，因此它可以作為一種廣譜抗HIV藥物,臨床用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯合用于治療成人HIV-1感染。

目前已報道的關于馬拉韋羅的合成，主要有以下三種方法：

方法一：【Manousoss P,Anthony P.D,etc,WO 0190106】

方法二：【Lou S,Moquist P.N,Schaus S.E,JACS,2007,129:15398-15404】

路線三：【Zhao GL，Lin SZ,etc,Adv.Synth.Catal.2010,352:2291-2298】

上述三種方法，雖然在起始原料的選擇以及中間體合成過程有所不同，但是均有較大缺陷。方法一使用了鈀碳等昂貴的重金屬催化劑劑，且涉及氧化還原反應，操作繁瑣，收率較低；方法二、三所用起始原料均較為昂貴，不易購買，且反應使用的手性催化劑和配體成本較高，不利于工業化生產。

因此，找到一種條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑及手性配體、后處理簡單，產物收率較高，化學純度和光學純度均很高，可順利用于馬拉韋羅的合成，適合于工業化生產的馬拉韋羅中間體的制備方法是目前本領域急需解決的技術問題。

發明內容

本發明旨在提供一種新的馬拉韋羅中間體的制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種結構如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：將經結構如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結構如式2所示的化合物；

一種結構如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：

(i)將結構如式4所示的化合物還原得到結構如式3所示的化合物；和

(ii)將經結構如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結構如式2所示的化合物；