[發(fā)明專(zhuān)利]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的福多司坦制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610253955.7
• 申請(qǐng)日: 2016-04-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105777595B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李廷義;蔣增強(qiáng);葛執(zhí)信;苗華明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 威海迪素制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C319/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C319/18;C07C323/58
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳化痰藥物福多司坦的制備，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

福多司坦（化學(xué)名：3-羥基丙基硫代丙氨酸）是由日本SSP制藥株式會(huì)社在1988年研制的一類(lèi)具有司坦（steine）基本骨架的化合物，于2001年10月首次在日本上市。藥理實(shí)驗(yàn)證明其具有抑制杯狀細(xì)胞增生、促進(jìn)漿液性氣管分泌及抑制氣管炎癥等諸多作用，由于具有藥效強(qiáng)，副作用小，適應(yīng)癥廣，市場(chǎng)潛力大等優(yōu)點(diǎn)，福多司坦可望成為同類(lèi)藥品的替代產(chǎn)品。

目前該化合物的合成方法主要分為兩類(lèi)：

一類(lèi)方法是L-半胱氨酸與烯丙醇在光、微波、熱、自由基催化劑（例如過(guò)氧化物）等作用下反應(yīng)，制備福多司坦，例如中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200510059733.3、201410554898.7、200910244823.8、201310040183.5等：

此類(lèi)方法的制備工藝雖然簡(jiǎn)單，但存在的問(wèn)題卻是不容忽視的。光照法和微波法對(duì)設(shè)備的要求很高，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；過(guò)氧化物自由基催化劑促進(jìn)的工藝，由于過(guò)氧化物容易引發(fā)爆炸，大生產(chǎn)存在嚴(yán)重的安全隱患；熱引發(fā)雖然操作相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求也不高，但在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中存在收率低的缺點(diǎn)。

另一類(lèi)方法是L-半胱氨酸與鹵代丙醇在堿性條件下反應(yīng)制備福多司坦：

此方法最大的缺點(diǎn)在于終產(chǎn)品中無(wú)機(jī)鹽很難除去，容易導(dǎo)致殘?jiān)^高。例如US5047428報(bào)道了L-半胱氨酸與3-溴-1-丙醇反應(yīng)制備福多司坦，該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生等摩爾的無(wú)機(jī)鹽，而福多司坦溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不易從產(chǎn)物中除去無(wú)機(jī)鹽，導(dǎo)致產(chǎn)品殘?jiān)撸焕诠I(yè)化生產(chǎn)；中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910167947.0報(bào)道了L-半胱氨酸與3-氯-1-丙醇反應(yīng)制備福多司坦，利用福多司坦和氯化鈉的溶解度差異進(jìn)行純化福多司坦，但實(shí)驗(yàn)過(guò)程需要熱過(guò)濾（≥95℃），步驟繁瑣，操作復(fù)雜，產(chǎn)品會(huì)有較多損失。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、質(zhì)量好、適合工業(yè)化生產(chǎn)福多司坦的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是一種福多司坦的制備方法，其特征在于，以水和乙醇做溶劑，L-半胱氨酸和丙烯醇在胺類(lèi)化合物作用下反應(yīng)，得到福多司坦。

根據(jù)本發(fā)明，所述胺類(lèi)化合物選自三乙胺、正丙胺或異丙胺中的一種，優(yōu)選正丙胺。

根據(jù)本發(fā)明，所述溶劑中所用水與乙醇的質(zhì)量比為W（水）：W（乙醇）=1：2~3，優(yōu)選1：2.5。

根據(jù)本發(fā)明，所述的福多司坦制備方法可以在常溫下進(jìn)行，也可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為20-60℃，更優(yōu)選40℃。

根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)L-半胱氨酸剩余量小于2.0%，可認(rèn)為反應(yīng)完畢，然后將反應(yīng)體系降溫至0~10℃攪拌析晶，抽濾得到白色固體，即福多司坦。

本發(fā)明的有益效果是采用L-半胱氨酸和烯丙醇作原料，從根本上避免了L-半胱氨酸與鹵代丙醇反應(yīng)中無(wú)機(jī)鹽的生成，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，殘?jiān)磕軌蚩刂圃?.05%之內(nèi)，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；另外，本發(fā)明從操作步驟和收率方面做了進(jìn)一步的改進(jìn)，反應(yīng)液直接進(jìn)行低溫?cái)嚢?，無(wú)須多次重結(jié)晶，經(jīng)抽濾、烘干即可得到合格產(chǎn)品，使得工藝大大簡(jiǎn)化，且收率不低于93%。

具體實(shí)施方式：

為更好的理解本發(fā)明內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于此。

實(shí)施例1

室溫下，將100gL-半胱氨酸溶于一定量水和乙醇（300g：750g）的混合溶劑，加入丙烯醇96g，再加入正丙胺0.05ml，攪拌溶清。升溫至40℃，攪拌反應(yīng)4.0h。反應(yīng)完畢后降溫至0℃攪拌析晶2小時(shí)，抽濾得到白色固體。45℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得白色固體粉末140.5g，含量為99.1%，殘?jiān)鼫y(cè)定為0.01%。收率94.9%。

實(shí)施例2

室溫下，將100gL-半胱氨酸溶于一定量水和乙醇（300g：750g）的混合溶劑，加入丙烯醇96g，再加入異丙胺0.05ml，攪拌溶清。升溫至40℃，攪拌反應(yīng)4.0h。反應(yīng)完畢后降溫至0℃攪拌析晶2小時(shí)，抽濾得到白色固體。45℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得白色固體粉末144.6g，經(jīng)HPLC 分析，含量為99.2%，殘?jiān)鼫y(cè)定為0.01%。收率97.7%。

實(shí)施例3