[發(fā)明專利]一種無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610252415.7
• 申請(qǐng)日: 2016-04-21
• 公開（公告）號(hào): CN107304212A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張席妮;熊志剛;資春鵬;張法
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州愛諾新睿醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D475/04
• 分類號(hào): C07D475/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽及其制備方法。

背景技術(shù)

L-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8,-四氫蝶酰基-L-谷氨酸，簡(jiǎn)稱(6S)-5-MTHF，結(jié)構(gòu)式如下：

L-5-甲基四氫葉酸是葉酸最具生物活性和功能的形式，是葉酸參與生理代謝的唯一途徑，也是出現(xiàn)在動(dòng)物血漿和細(xì)胞游離葉酸存在的唯一形式。主要用于藥物活性成分和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷、動(dòng)脈硬化，治療巨幼紅細(xì)胞性貧血，增強(qiáng)氟化嘧啶的治療效果，治療例如牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病。孕激素和5-甲基四氫葉酸聯(lián)合用藥在治療子宮內(nèi)膜異位癥并同時(shí)減輕治療副作用以及降低懷孕期間的先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)等方面的應(yīng)用。

L-5-甲基四氫葉酸不穩(wěn)定，特別對(duì)氧化高度敏感，因此很難制得穩(wěn)定的L-5-甲基四氫葉酸以用作藥物活性成分和食品添加劑。

專利CN1154648C公開了L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽的4種晶型以及無定型，其中無定型的穩(wěn)定性很差，不適合用于藥物、食品或營(yíng)養(yǎng)品的制備。晶型I雖然穩(wěn)定性良好，可作為食品添加劑和營(yíng)養(yǎng)保健品的主要成分，但晶型I在水中的溶解性極差，影響了藥物的生物利用度。

專利CN103664945公開了由L-5-甲基四氫葉酸鈣制備晶型的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的方法。但該制備方法需要先將L-5-甲基四氫葉酸制備成鈣鹽，再轉(zhuǎn)化成氨基酸鹽，其制備方法操作復(fù)雜。另外，用該方法的到 的是晶型的鹽，在水中的溶解度通常會(huì)低于無定型的鹽。

因此，尋找到穩(wěn)定性更好、生物利用度更高的L-5-甲基四氫葉酸鹽是非常有必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足進(jìn)行改進(jìn)，提供一種穩(wěn)定性好、純度高、溶解性好的無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽，同時(shí)提供其制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，包含以下步驟：

1)將L-5-甲基四氫葉酸或其鹽溶于堿水中，加入氨基酸或氨基酸的鹽混合，加入酸調(diào)節(jié)pH值；

2)將上述混合液加入到溶劑中，析出固體，分離，得到無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽。

進(jìn)一步，步驟1)中所述的堿選自氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。

又，步驟1)中所述的氨基酸選自L-精氨酸、L-賴氨酸、L-組氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-色氨酸、L-鳥氨酸和L-茶氨酸。

進(jìn)一步，步驟1)中L-5-甲基四氫葉酸或其鹽與氨基酸或其鹽的摩爾例為1:0.5～1:5，優(yōu)選1:1～1:3。

進(jìn)一步，步驟1)中所述的酸為質(zhì)子酸，所述pH值范圍為5～8，優(yōu)選為6～7。

又，步驟2)中所述溶劑選自可與水混溶的有機(jī)溶劑以及它們的混合物，或者它們與水的混合物。進(jìn)一步，所述可與水混溶的有機(jī)溶劑選自C₁～C₆的醇類、酮類、酰胺類、腈類、亞砜和砜。優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮和乙腈。

本發(fā)明的無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜中無L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽為無定型狀態(tài)。

通常，無定型的L-5-甲基四氫葉酸鹽的穩(wěn)定性都比較差，如L-5-甲基四氫葉酸鈣。但令人驚奇的是，本發(fā)明制備的L-5-甲基四氫葉酸的氨基酸 鹽及有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，在加速穩(wěn)定性條件下能保持良好的穩(wěn)定性。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1)本發(fā)明制備的無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽具有良好的穩(wěn)定性，在加速穩(wěn)定性條件下能保持良好的穩(wěn)定性。

2)本發(fā)明制備的無定型L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽與晶型的L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽或氨基酸鹽的晶型相比，具有更高的溶解度和溶出速度，更有利于機(jī)體對(duì)藥物或保健品活性成分的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

3)本發(fā)明無定型狀態(tài)的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法，既可以用L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽為原料，也可直接用5-甲基四氫葉酸為原料，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明制備的無定型狀態(tài)的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明