[發明專利]一種苯[g]雜芳基并[a,g]喹嗪類化合物的藥物用途及其制備方法

有效

• 申請號: 201610251700.7
• 申請日: 2016-04-21
• 公開（公告）號: CN107303298B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 柳紅;李佳;周圣斌;李靜雅;王江;李建;段亞南;蔣華良;羅小民;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/4545;A61K31/5377;A61P3/10;A61P3/04;A61P1/16;C07D495/14
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一類苯[g]雜芳基并[a,g]喹嗪類化合物的新用途及其制備方法。具體而言，本發明涉及如通式(I)所示的苯[g]雜芳基并[a,g]喹嗪類化合物在制備治療和/或預防由AMPK通路引起的代謝性疾病，尤其是胰島素抵抗引起的糖尿病、肥胖癥、脂肪肝及其并發癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一類苯[g]雜芳基并[a,g]喹嗪類化合物的新用途及其制備方法。具體而言，本發明涉及如通式(I)所示的苯[g]雜芳基并[a,g]喹嗪類化合物在制備治療和/或預防由AMPK通路引起的代謝性疾病，尤其是胰島素抵抗引起的糖尿病、肥胖癥、脂肪肝及其并發癥的藥物中的用途。

背景技術

糖尿病(Diabetes mellitus)是一種遺傳因素和環境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病，表現為多種急性并發癥和慢性并發癥。可分為1型糖尿病、2型糖尿病以及其他特殊類型糖尿病(如妊娠糖尿病等)。2型糖尿病以葡萄糖和脂類的異常代謝為特征，雖然其病因與遺傳背景和生活方式有關，但是發病的基本病因為胰島素抵抗和(或)胰島素分泌相對不足。

據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)發布的數據顯示，2014年全球患者人數已達3.87億，西太平洋地區是患病人數最多的地區，達到1.38億，中國糖尿病的患病人數約為9865萬，成為世界上患有糖尿病人口最多的國家。預計到2035年全球患者將達到5.92億，中國的糖尿病患病人數將達到1.43億。2014年糖尿病導致至少6120億美元衛生醫療支出，占成年人總支出的11％。據世界衛生組織(WHO)統計全世界糖尿病患者中約90％為2型糖尿病。因此糖尿病治療一直是全世界范圍的研究熱點。

臨床上主要采用胰島素和多種口服降糖藥來治療，按照作用靶點可以分為：胰島素及其類似物、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT2)抑制劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)抑制劑以及α-葡萄糖苷酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、多巴胺-2-激動劑、胰淀素類似物等，品種眾多但每類藥物都存在一些缺點，如：低血糖、體重增加、胃腸道副作用、生殖系統感染等。因此尋找新的抗糖尿病的作用機制，對針對新靶點進行藥物開發具有重要的研究意義。

腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5’-Monophosphate Activated ProteinKinase，AMPK)是真核細胞內的能量代謝調節感受器，在調節機體的能量平衡中發揮極其重要的作用。AMPK是絲氨酸/蘇氨酸激酶，是α、β、γ三種亞基組成的三聚體復合物。AMPK作為一種重要的蛋白激酶參與機體多種代謝過程，其活性受AMP/ATP比值調控。一旦機體需要能量供給(即當ATP水平下降，AMP水平增加)或細胞受到任何引起ATP生成減少與消耗增加的應激刺激時，AMP/ATP比值增加，最終AMPK被激。內源性物質(瘦素、脂聯素、白細胞介素-6、神經營養因子)、激素通過增加細胞內鈣離子濃度激活CaMKK從而間接激活AMPK。此外，熱刺激、壓力、缺氧均會導致AMP/ATP比值增加，從而間接激活AMPK。AMPK激活會促進肌肉組織增加葡萄糖攝取、增加糖酵解、減少肝臟糖異生，增加脂肪酸氧化、減少脂肪合成等，即通過促進合成代謝，抑制分解代謝，增加ATP生成，降低ATP消耗。