[發(fā)明專利]一種毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨手性對映體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610249435.9
• 申請日: 2016-04-21
• 公開（公告）號: CN107304178B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于航;王鈍;王申夏;畢璟璐
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧藥聯(lián)制藥有限公司;沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 羅瑩

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種毒蕈堿受體拮抗劑（(3S,2′R)，(3R,2′S)）?格隆溴銨手性對映體的制備方法，其特征在于：以（(3S,2′R)，(3R,2′S)，(3R,2′R)，(3S,2′S)）?1?甲基?3?(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷(b)為原料，經(jīng)季銨化定向制得優(yōu)勢異構(gòu)體（(3S,2′R)，(3R,2′S)）?格隆溴銨。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及外消旋藥物毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨兩對手性對映體的制備方法的研究。

背景技術(shù)

格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)為季銨類抗膽堿藥，美國藥典收載品種，是毒蕈堿型受體(M受體)拮抗劑。它能阻斷神經(jīng)節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的膽堿受體，競爭性的拮抗中樞和外周的M受體，通過阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用。M受體拮抗劑的藥理作用主要作用在心臟、眼部、腺體、胃腸道、呼吸道、內(nèi)臟平滑肌等主要器官。在格隆溴銨的結(jié)構(gòu)中，含有兩個(gè)手性碳原子，即3位碳和2’位碳，因此如b所示，它存在兩對對映異構(gòu)體(3R,2’R)，(3S,2’S)和(3S,2’R)，(3R,2’S)。最新版第36版美國藥典中，格隆溴銨仍為消旋體；但在最新版歐洲藥典第8.8版歐洲藥典中，明確了格隆溴銨的手性碳的構(gòu)型，即本品由一對對映異構(gòu)體((3S,2’R)，(3R,2’S))組成，而它的另一對非對映異構(gòu)體((3R,2’R)，(3S,2’S))則是主要有關(guān)物質(zhì)。目前國內(nèi)外上市產(chǎn)品的主要有效成分是((3S,2’R)，(3R,2’S))對映異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)如(a)所示。

目前制備((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨主要有兩種方法：一種是WO 2006/092617報(bào)道的采用了重結(jié)晶的方法對格隆溴銨粗品(即外消旋格隆溴銨)進(jìn)行精制，除去一對非對映異構(gòu)體((3R,2’R)，(3S,2’S))，得到優(yōu)勢異構(gòu)體((3S,2’R)，(3R,2’S))，該方法需多次重結(jié)晶操作復(fù)雜且收率低；另一種方法CN103012231A報(bào)道的采用手性原料制得，或采用手性助劑，利用反應(yīng)的立體選擇性制備優(yōu)勢對映體，該方案成本高且反應(yīng)條件苛刻。

本專利針對毒蕈堿受體拮抗劑((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨合成方法展開研究，由于格隆溴銨的兩對手性對映體化學(xué)反應(yīng)的活化能差異，通過控制反應(yīng)條件可制備((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨對映異構(gòu)體，該方法簡單、經(jīng)濟(jì)、能有效制備優(yōu)勢對映異構(gòu)體((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨，是一種全新的((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨((3S,2′R)，(3R,2′S))對映異構(gòu)體的制備方法。

本發(fā)明以1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷(b)為起始物料，其結(jié)構(gòu)中含有兩對對映異構(gòu)體((3R,2′R)，(3S,2′S))和((3S,2′R)，(3R,2′S))，根據(jù)((3R,2′R)，(3S,2′S))-1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷和((3S,2′R)，(3R,2′S))-1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷季銨化反應(yīng)的活化能不同，通過控制反應(yīng)溫度及反應(yīng)試劑制備((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨對映異構(gòu)體，路線如圖1所示。

((3S,2′R)，(3R,2′S))-1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷(c)與溴甲烷季銨化所需的反應(yīng)的活化能較((3R,2′R)，(3S,2′S))-1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷與溴甲烷季銨化的活化能低，因此有效控制反應(yīng)溫度可定向合成((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨。

當(dāng)反應(yīng)溫度低于-38℃時(shí)僅有少量((3S,2′R)，(3R,2′S))-1-甲基-3-(環(huán)戊基羥基苯乙酰氧基)吡咯烷與溴甲烷季銨化生成((3S,2′R)，(3R,2′S))-格隆溴銨；當(dāng)溫度為-38℃～-25℃時(shí)((3S,2′R)，