[發明專利]芳香環丙基胺類化合物的新用途

有效

• 申請號: 201610248159.4
• 申請日: 2016-04-20
• 公開（公告）號: CN107303290B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 黎奧;李華偉;何英姿;唐冬梅;于慧前;柴人杰;崔英杰;孔令富;馮虓
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院;上海龍翔生物醫藥開發有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61P25/02;A61P25/28;A61P25/00;A61P29/00;A61P27/16
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許驊;許亦琳

本發明屬于生物技術領域，涉及一種芳香環丙基胺類化合物的新用途。本發明提供一種芳香環丙基胺類化合物的用途，作為有效成分用于制備防治周圍神經性病變的藥物。本發明以感音神經性聾中的耳蝸螺旋神經元的損傷保護為例，以小鼠為模式動物，建立耳蝸螺旋神經元體外損傷及保護研究的動物模型，結果表明體外給予芳香環丙基胺類化合物，能明顯上調二甲基化的組蛋白H3K4表達水平，顯著降低耳蝸螺旋神經元Cleaved Caspase?3表達，表明芳香環丙基胺類化合物對周圍神經細胞特別是感音神經性聾患者耳蝸螺旋神經元具有保護作用。本發明為尋找、防治周圍神經性病變的防治提供了理論基礎和新的途徑，具有臨床應用價值。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，涉及一種芳香環丙基胺類化合物的新用途，具體涉及芳香環丙基胺類化合物用于制備預防和/或治療周圍神經性病變的藥物的用途。

背景技術

周圍神經可根據連于中樞的部位不同分為連于腦的腦神經和連于脊髓的脊神經。周圍神經的損傷和破壞可以導致多種疾病發生，這些疾病統稱為周圍神經性病變。腦神經疾病有多種，其中常見的包括：三叉神經痛、特發性面神經麻痹、面肌痙攣、多發性腦神經損害、感音神經性聾等；而常見的脊神經疾病包括：單神經病及神經痛、多發性神經病、急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病等。聽神經(前庭神經)，即螺旋神經節神經元之所在，屬于周圍神經中的腦神經。感音神經性聾是耳鼻咽喉科的常見病和多發病，近年來發病呈上升趨勢，它不僅給患者及其家庭帶來生理上和心理上的痛苦，而且給社會和經濟發展造成嚴重影響。我國衛生部2000年公布的調查結果顯示，感音神經性聾約占耳聾患者的63％，絕對數量超過8千萬。感音神經性聾是一個醫學難題，其病變基礎之一即螺旋神經元的損傷所導致的聽功能下降或喪失(Lee,J.E.,et al.2003.A novelmodel for rapid induction of apoptosis in spiral ganglions ofmice.Laryngoscope 113,994-999)。螺旋神經元的存活狀態和數量決定著聽力功能的維持水平。因此，早期的螺旋神經元保護策略在感音神經性聾的防治工作中尤為重要。

近年來表觀遺傳學調控在胚胎發育、細胞周期、腫瘤發生等過程中的調控機制逐漸被人們所認識和關注。目前認為，組蛋白甲基化異常與腫瘤的發生、發展、預后有著密切的關系。研究發現，二甲基化的組蛋白H3K4在機體分布廣泛，它對于基因的轉錄和沉默基因的激活具有重要作用。LSD1(lysine-specific demethylase1，LSD1)是最早發現的組蛋白去甲基化酶(Shi,Y.,et al.2004.Histone demethylation mediated by the nuclearamine oxidase homolog LSD1.Cell119,941-953)。它可以特異地抑制組蛋白H3K4的二甲基化水平。作為LSD1特異性抑制劑，S2101和CBB1007等小分子藥物具有特異性高、能夠通過血腦屏障等優點，其在抑制腫瘤發生及精神類疾病領域的調控機制逐漸被人們所認識和關注(Wang,J.,et al.2011.Novel histone demethylase LSD1inhibitors selectivelytarget cancer cells with pluripotent stem cell properties.Cancer research 71,7238-7249)。同時其對內耳毛細胞及螺旋神經元的保護作用及機制也于近期被證實(He,Y.,et al.2015.Inhibition of H3K4me2Demethylation Protects Auditory Hair Cellsfrom Neomycin-Induced Apoptosis.Molecular neurobiology 52,196-205；Li,A.,He,Y.,Sun,S.,Cai,C.Li,H.2015.Lysine-specific demethylase 1inhibitors protectcochlear spiral ganglion neurons against cisplatin-induced damage.NeuroReport26,539-547)。