[發明專利]一種CBZ?纈更昔洛韋的制備方法有效

申請號：	201610246652.2	申請日：	2016-04-20
公開（公告）號：	CN105693724B	公開（公告）日：	2017-08-11
發明（設計）人：	張小順	申請（專利權）人：	安徽海康藥業有限責任公司
主分類號：	C07D473/18	分類號：	C07D473/18
代理公司：	無錫萬里知識產權代理事務所(特殊普通合伙)32263	代理人：	王傳林
地址：	246000 安***	國省代碼：	安徽;34
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種 cbz 纈更昔洛韋制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于纈更昔洛韋的制備領域，更具體地說，涉及一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法。

背景技術

纈更昔洛韋是更昔洛韋的左旋纈氨酰酯(前體藥物)，口服后被小腸和肝內的酰酶迅速轉化成更昔洛韋，用于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎，以及器官移植后的巨細胞病毒(CMV)感染，為國際首選的預防CMV感染藥物。巨細胞病毒(CMV)屬于皰疹病毒科，該病毒在有正常免疫功能的個體中處于靜息狀態，但當如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制劑的患者等，其免疫功能受損時，該病毒就會引起病癥。在HIV/AIDS患者中CMV最常見的病癥為CMV視網膜炎，這是一種可導致失明的眼部感染。

目前鹽酸纈更昔洛韋主要制備生成方法有：1.以更昔洛韋為原料，直接與N-芐氧基羰基-L-纈氨酸-N-酰基酸酐(或N-芐氧羰基-L--纈氨酸)縮合，通過控制反應條件得到更昔洛韋單酯，再經氫化還原合成鹽酸纈更昔洛韋；2.以更昔洛韋為原料，先用原酸酯保護一個羥基，再與N-芐氧羰基-L-纈氨酸與另一個羥基縮合，得到雙酯酯，然后通過水解反應和氫化還原反應合成鹽酸纈更昔洛韋；3.以嘌呤類化合物為原料，與活潑親電試劑反應得到更昔洛韋的單酯產物，然后經加氫和脫保護制得鹽酸纈更昔洛韋。方法1反應過程有雙酯產生，而單酯與雙酯的分離較困難，不利于工業化生產。方法2所用的原酸酯價格昂貴，且脫保護基較困難。方法3工藝繁瑣，成本太高，不利于工業化生產。

本發明實用于抗病毒原料藥鹽酸纈更昔洛韋的合成，使得纈更昔洛韋成本大幅度降低，質量提高，本方法降低了纈更昔洛韋成本，和操作方法。

因此，綜上所述，現有階段普遍存在的缺點是生成了大量的雙酯和殘留大量的更昔洛韋，如果更昔洛韋殘留少就形成更多的雙酯，單酯的含量進一步降低，如果減少雙酯的含量，則更昔洛韋含量大幅度殘留，單酯含量得不到保證并且很低，一般專利文獻都是做到一個單酯在40-50％的比例，更昔洛韋和雙酯在50-60％的比例，然后用繁瑣的分離方法分離，單酯與雙酯的分離難以實現，且分離后的雙酯沒有用處，只能回收水解更昔洛韋。所以，對CBZ-纈更昔洛韋的合成簡化其工藝步驟，減少其原料殘存、降低成本是工業化生產中的難點。

因此，亟需一種適用于大規模工業化生產且工藝簡單、生產成本低、產率高的CBZ纈更昔洛韋的合成工藝，即一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法。

發明內容

、要解決的問題

針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供一種CBZ纈更昔洛韋制備方法，在CBZ-纈更昔洛韋單酯的合成工藝中，中間體單乙酰更昔洛韋不用單獨拿出來就可以實現CBZ-纈更昔洛韋單酯的制備反應，極大地簡化了單酯的制備工藝，節約成本和污染物的排放，并且保證了合成的單酯質量。

、技術方案

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下：

一種CBZ-纈更昔洛韋制備方法，其特征在于，其中涉及制備過程中的關鍵中間體2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羥基-1-丙基N-(芐氧羰基)-L纈氨酸酯(以下簡稱“CBZ-纈更昔洛韋單酯”)的純化方法。

所述CBZ-纈更昔洛韋單酯的制備方法包括如下步驟：

(1)取50重量份的更昔洛韋濕品、200重量份DMF、200重量份原乙酸三甲酯，2.2-2.8重量份對甲苯磺酸，加入反應釜中室溫攪拌反應24小時；

(2)向所述步驟(1)攪拌反應后所得產物中加入30重量份的水，水解12小時；

(3)將所述步驟(2)水解后的產物蒸餾掉多余的水和生成的低沸點的有機溶劑，再向蒸餾后的產物中加入15重量份原乙酸三甲酯，保持20-60℃條件下反應3小時；

(4)向所述步驟(3)中反應結束后的溶液中加入20重量份的水，于20-60℃條件下水解2小時；