[發明專利]一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法

有效

• 申請號: 201610246350.5
• 申請日: 2016-04-20
• 公開（公告）號: CN105693722B
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 張小順
• 申請（專利權）人: 安徽?？邓帢I有限責任公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 無錫萬里知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32263
• 代理人: 王傳林

本發明公開了一種CBZ?纈更昔洛韋制備方法，屬于纈更昔洛韋的制備領域。它包括如下步驟，將起始物料投入反應釜中進行縮合反應；蒸除催化劑和溶劑一；加溶劑二，水解；蒸除溶劑二，加水溶清脫色過濾，結晶，離心烘干得更昔洛韋粗品；將更昔洛韋粗品和溶劑三放入反應釜中升溫攪拌，冷卻壓濾得濾餅一和濾液一，將濾液一直接進行纈更昔洛韋的合成。本發明有效解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題，并且在9位更昔洛韋合成的濾液中直接進行CBZ纈更昔洛韋的合成，采用“一鍋煮”式的制備工藝，簡化了CBZ纈更昔洛韋的合成工藝步驟，減少其原料殘存，降低了生產成本，并提高CBZ纈更昔洛韋的合成質量，生產效率高，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于纈更昔洛韋的制備領域，更具體地說，涉及一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法。

背景技術

纈更昔洛韋是更昔洛韋的左旋纈氨酰酯(前體藥物)，口服后被小腸和肝內的酰酶迅速轉化成更昔洛韋，用于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎，以及器官移植后的巨細胞病毒(CMV)感染，為國際首選的預防CMV感染藥物。巨細胞病毒(CMV)屬于皰疹病毒科，該病毒在有正常免疫功能的個體中處于靜息狀態，但當如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制劑的患者等，其免疫功能受損時，該病毒就會引起病癥。在HIV/AIDS患者中CMV最常見的病癥為CMV視網膜炎，這是一種可導致失明的眼部感染。

目前鹽酸纈更昔洛韋主要制備生成方法有：1.以更昔洛韋為原料，直接與N-芐氧基羰基-L-纈氨酸-N-酰基酸酐(或N-芐氧羰基-L--纈氨酸)縮合，通過控制反應條件得到更昔洛韋單酯，再經氫化還原合成鹽酸纈更昔洛韋；2.以更昔洛韋為原料，先用原酸酯保護一個羥基，再與N-芐氧羰基-L-纈氨酸與另一個羥基縮合，得到雙酯，然后通過水解反應和氫化還原反應合成鹽酸纈更昔洛韋；3.以嘌呤類化合物為原料，與活潑親電試劑反應得到更昔洛韋的單酯產物，然后經加氫和脫保護制得鹽酸纈更昔洛韋。方法1反應過程有雙酯產生，而單酯與雙酯的分離較困難，不利于工業化生產。方法2所用的原酸酯價格昂貴，且脫保護基較困難。方法3工藝繁瑣，成本太高，不利于工業化生產。

綜上所述，現有階段都是采取先用二乙酰鳥嘌呤和三乙酰甲氧甘油合成縮合物，縮合物由40％的7位異構體組成，需要復雜的純化過程，而且產生大量的副產物以及殘夜，做纈更昔洛韋需要以更昔洛韋作為起始原料，然后經過與CBZ-纈氨酸反應，經過復雜的純化，得到純的CBZ-纈更昔洛韋，然后氫化得到鹽酸纈更昔洛韋。仍存在的缺點是更昔洛韋需要單獨拿出來，然后再作為起始物料進行CBZ-纈更昔洛韋合成。所以，對CBZ-纈更昔洛韋的合成簡化其工藝步驟，減少其原料殘存、降低成本是工業化生產中的難點。

因此，亟需一種適用于大規模工業化生產且工藝簡單、生產成本低、質量及產率高的CBZ-纈更昔洛韋的合成工藝，即一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法。

發明內容

1、要解決的問題

針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供一種CBZ-纈更昔洛韋制備方法，有效解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題，提高更昔洛韋縮合物的總收率，間接降低更昔洛韋縮合物的原料成本，減少環境污染，并且無需將9位更昔洛韋單獨拿出來作為起始物料進行CBZ-纈更昔洛韋合成，而是直接在9位更昔洛韋合成的濾液中直接進行CBZ-纈更昔洛韋的合成，采用“一鍋煮”式的制備工藝，極大地簡化了CBZ-纈更昔洛韋的合成工藝步驟，減少其原料殘存，從而極大的降低了生產成本，并提高CBZ-纈更昔洛韋的合成質量，生產效率高，適合大規模工業化生產。

2、技術方案

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下：

一種CBZ-纈更昔洛韋制備方法，它依次包括CBZ-纈更昔洛韋關鍵中間體更昔洛韋的合成方法和CBZ-纈更昔洛韋的合成方法；所述CBZ-纈更昔洛韋關鍵中間體更昔洛韋的合成方法所得的產物可直接作為所述CBZ-纈更昔洛韋的合成方法中的反應物。