[發明專利]一種LCZ696中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201610244772.9
• 申請日: 2016-04-19
• 公開（公告）號: CN107304179B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 陳本順
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26;C07D207/267;C07D207/28;C07D498/04
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 李建芳

1.一種LCZ696中間體的合成方法，其特征在于：其合成路線如下：

其中，R1為Et；X為I；R2為Ms；

包括順序相接的如下步驟：

第一步，向反應瓶中加入化合物I10mmol，將其溶于無水乙醇15ml中，降溫至-5～0℃，向體系中緩慢滴加氯化亞砜11mmol的乙醇溶液10ml，滴加完畢，緩慢升至室溫反應10h；TLC點板，原料完全反應；減壓蒸干反應液，殘留物用二氯甲烷50ml和水50ml溶解，分液，水相用二氯甲烷20ml*3萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物II 9.8mmol；

第二步，向反應瓶中加入LiCl 18mmol，溶于干燥四氫呋喃溶液15ml中，控制溫度-15～-10℃，向體系中加入硼氫化鉀18mmol，攪拌30min，備用于下步反應；

向另一反應瓶中加入化合物II 9mmol，將其溶于干燥四氫呋喃溶液20ml中，降溫至-15～-10℃，向體系中緩慢滴加上述反應液，滴加完畢，緩慢升至室溫反應2h；TLC點板，原料完全反應；向體系中緩慢滴加飽和氯化銨溶液5ml，攪拌30min，用乙酸乙酯30ml*3萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物III 8.55mmol；

第三步，向反應瓶中加入化合物III 8mmol，苯甲醛8.8mmol，對甲苯磺酸0.12mmol和甲苯20ml；攪拌混合，升溫至回流分水反應15h；TLC點板，原料反應完全；反應液降至室溫，反應液依次用5％碳酸氫鈉溶液10ml*2、飽和碳酸氫鈉溶液10ml*2、飽和食鹽水10ml*2洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物IV 7.52mmol；

第四步，向反應瓶中加入化合物IV 7mmol，THF 30ml攪拌溶解，液氮降溫至-78℃，氮氣保護下，向其中滴加LDA的THF溶液1.0M，10.5mmol，滴加完畢保持-78℃，攪拌30min；再向體系中加入碘甲烷10.5mmol，-78℃下反應2h；TLC點板，原料完全反應；將體系緩慢升溫至-10℃，向體系中加入飽和氯化銨溶液5ml淬滅，減壓旋蒸THF；向殘余液中加入乙酸乙酯50ml萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯-正己烷10ml，1:1重結晶，得到化合物V和V’6.3mmol；

第五步，向反應瓶中加入化合物V和V’6mmol，THF 30ml攪拌溶解，液氮降溫至-78℃，氮氣保護下，向其中滴加LDA的THF溶液1.0M，12mmol，滴加完畢保持-78℃，攪拌1.5h；升至室溫，向體系中加入水10ml淬滅，減壓旋蒸THF；向殘余液中加入乙酸乙酯30ml*3萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物V 5.76mmol；

第六步，向反應瓶中加入化合物V 5mmol，醋酸3mmol，四氫呋喃20ml，水5ml，加熱至回流，反應16h；減壓旋干反應液，向殘余物中加入甲苯300ml帶干溶劑，殘余物用水20ml溶解，水層依次用正己烷20ml*3、乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有機相，減壓旋干溶劑；殘余物加入甲苯20ml旋干，得到中間體4.65mmol；

向反應瓶中加入中間體4.65mol，二氯甲烷20ml攪拌溶解，將溶液降溫至0℃，再加入甲磺酰氯6mmol，隨后加入三乙胺9.3mmol，控制溫度0℃反應2h；反應完全后，加入水10ml溶解，分液，水相用二氯甲烷20ml*2萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮；向殘余物中加入二氯甲烷5ml和甲基叔丁基醚20ml重結晶，得到化合物VI4.3mmol；

第七步，將化合物VI 4mmol溶于DMSO 15ml和水3ml混合液中，依次加入4-聯苯硼酸6mmol、碳酸鉀16mmol和PdCl2(DPPF)-DCM 0.24mmol；將反應液經脫氣處理后，升溫至80℃攪拌10h；TLC點板，原料完全反應；反應液用硅藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯20ml*3洗滌；濾液分別用10％氯化銨溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯20ml和石油醚60ml重結晶，得到化合物VII 3.26mmol。