[發明專利]22?降?豆甾苯并咪唑化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610244649.7
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN105820206B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 甘春芳;董新;展軍顏;盛海兵;崔建國;黃燕敏
• 申請（專利權）人: 廣西師范學院
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙)11369
• 代理人: 靳浩

1.一種22-降-豆甾苯并咪唑化合物，其特征在于，其結構式為式(III)：

2.一種如權利要求1所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、將1-2g豆甾醇加入10-20mL吡啶中，完全溶解后，加入5-10mL醋酸酐，室溫攪拌反應24h，待反應完成后停止反應，加入15-25mL濃度為1mol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏斗中，用10-20mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入10-20mL水后，分離出有機層，再將分離出的有機層依次用10-15mL飽和Na₂CO₃水溶液、10-20mL水和10-20mL飽和食鹽水進行萃取，再將萃取后的有機層用5-10g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；

步驟二、將1.5-2.5g具有式(I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中，加進干燥的正己烷30-50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5～-10℃，繼續攪拌，另將600-800μL碘代苯和280-350μL溴素依次移入5-10mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5～-10℃，得到二溴碘苯溶液，然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-5～-10℃，2-3小時加完后，繼續攪拌1-2小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，向淡黃色油狀物一中加入20-30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60～-90℃，在攪拌下通入流量為2.5-3mL/min的臭氧30-40min，待反應完成后，加入2-5mL二甲硫醚， 攪拌12-24h后，加入10-20mL冰醋酸和5-8g鋅粉，在室溫下繼續攪拌2-5h，之后過濾，將濾液進行減壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/6-1/5的殘液，之后將殘液用30-50mL飽和食鹽水萃取1次，分離出的有機層再用30-50mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層再依次用20-30mL水、10-15mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10-15mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離出的有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入20-25mL甲醇和3-5mL質量分數為13％的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5-2小時，分離出有機溶劑后，加入10-20mL蒸餾水，之后用20-30mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用20-30mL水、10-20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10-20mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用3-5g的無水硫酸鈉進行干燥，得到粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；

步驟三、將50-100mg具有式(II)的化合物與20-40mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在30-40mL無水四氫呋喃中，加入3-5mg對甲苯磺酸，然后在60-80℃下反應2-6h，待反應完成后，分離出有機溶劑，得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。

3.如權利要求2所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟一、所述步驟二和所述步驟三中檢驗反應完成的方法為：反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10-1:5的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1-5:1的石油醚和乙醚為展開劑。

4.如權利要求2所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟一、所述步驟二和所述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。

5.如權利要求2所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟二中將粗產物一進行柱層析分離以體積比為5:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行柱層析分離以體積比為5:1-1:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。

6.一種如權利要求1所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的用途，其特征在于，所述22-降-豆甾苯并咪唑化合物在制備治療癌癥藥物制劑中的應用。

7.如權利要求6所述的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的用途，其特征在于，所述藥物制劑為注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。