[發(fā)明專利]SB216763在制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610242783.3
• 申請日: 2016-04-19
• 公開（公告）號: CN105726530A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉昱;潘儉;李鵬平;黎興興;毛紫娟
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波大學(xué)
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P25/30
• 代理公司: 寧波誠源專利事務(wù)所有限公司 33102
• 代理人: 景豐強(qiáng);葉桂萍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及SB216763的一種新用途，具體涉及一種制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

甲基苯丙胺(METH)，俗稱冰毒，是一種白色苯丙胺類合成類毒品。高劑量或長期反復(fù)使用者會(huì)共患精神疾病，包括抑郁、躁狂、精神分裂等，嚴(yán)重者造成中毒性精神病，表現(xiàn)為被害妄想和幻覺，過度使用甚至出現(xiàn)自殺和殺人傾向。在冰毒的戒斷期間，冰毒依賴者會(huì)出現(xiàn)失眠、抑郁、躁狂、以及焦慮的精神情緒變化，而這些戒斷反應(yīng)也成為影響冰毒依賴者復(fù)吸的主要生理因素(王瑋等.2012)。

糖原合成激酶(GSK)有GSK-3α和GSK-3β兩個(gè)亞型(Woodgett,1990)，其中GSK-3β普遍存于腦區(qū)，例如杏仁體、伏隔核和海馬(Woodgett1990；LeroyandBrion1999)，而這些又是是多巴胺關(guān)鍵投射區(qū)(Robbinsetal.2008)。GSK-3β在腦區(qū)的豐富表達(dá)暗示了它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著重要的地位，并且GSK-3β已經(jīng)被證明牽涉到多種腦區(qū)疾病，包括阿爾茲海默癥、(Peietal.,1999,DaRocha-Soutoetal.,2012,Lyetal.,2013)，精神分裂(Kozlovskyetal.,2000,Emamianetal.,2004,Freybergetal.,2010)，進(jìn)行性神經(jīng)精神疾病(Willietal.,2013)，嚴(yán)重抑郁(Sausetal.,2010,Dinizetal.,2011)，以及燥狂型抑郁(Nishiguchietal.,2006,Benedettietal.,2013)。多個(gè)證據(jù)支持GSK-3β將會(huì)是治療中樞疾病的重要靶點(diǎn)(Mathewetal.,2008,LiandJope,2010,Maesetal.,2012)。

有研究顯示GSK-3β通過單胺類氧化物，例如多巴胺、谷氨酸和五羥色胺，對行為進(jìn)行調(diào)節(jié)(LiandGao,2011,Beaulieu,2012,Zhuwangetal.2012)。由于多巴胺在腦區(qū)中是極為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，使GSK-3β在成癮領(lǐng)域受到重視。最近有研究顯示，慢性甲基苯丙胺(METH)處理的大鼠，其腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中磷酸化糖原合成激酶3β(p-GSK-3β)降低(Junwangetal.2012)，而當(dāng)抑制GSK-3β的活性時(shí)，即p-GSK-3β/GSK-3β水平升高可以顯著改善METH誘導(dǎo)的大鼠行為敏化和自發(fā)活動(dòng)。

SB216763是GSK-3β受體阻斷劑，其結(jié)構(gòu)式如下：

因?yàn)镾B216763與磷酸化糖原合成激酶的聯(lián)系，SB216763也逐漸走入藥物成癮研究者的視野，但有關(guān)SB216763作為甲基苯丙胺成癮的戒毒藥還未有相關(guān)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀而提供一種SB216763在制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的成癮指與成癮有關(guān)的行為，主要包括強(qiáng)迫性覓藥和用藥，在動(dòng)物模型中通常表現(xiàn)為甲基苯丙胺自身給藥模型。

本發(fā)明所述的SB216763的有效計(jì)量范圍是1mg/kg～10mg/kg。

作為優(yōu)選，最佳SB216763劑量是5mg/kg。

所述成癮藥物是以有效量的SB216763為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。

本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)證明：在SB216763對甲基苯丙胺類成癮小鼠成癮階段的實(shí)驗(yàn)，通過觀察SB216763能對大鼠甲基苯丙胺獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)起到抑制作用，以及對苯丙胺類成癮小鼠的學(xué)習(xí)與記憶有明顯的促進(jìn)作用，反映SB216763在甲基苯丙胺成癮階段具有治療效果，說明SB216763可用于戒斷甲基苯丙胺的成癮，以開發(fā)作為新的戒毒藥物。

附圖說明

圖1：大鼠甲基苯丙胺靜脈自身給藥結(jié)果圖；

圖2：大鼠甲基苯丙胺組與生理鹽水組靜脈自身給藥結(jié)果圖(其中，activepoke為有效鼻觸數(shù)，infusion為注射針數(shù)，inactivepoke為無效鼻觸數(shù))；

圖3：大鼠甲基苯丙胺自身給藥下五個(gè)腦區(qū)GSK-3β表達(dá)的結(jié)果圖；

圖4：SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠線索誘導(dǎo)重建的行為結(jié)果圖；

圖5：SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠藥物誘導(dǎo)重建的行為結(jié)果圖；

圖6：SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠線索誘導(dǎo)重建的GSK-3β表達(dá)的結(jié)果圖；

圖7：SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠藥物誘導(dǎo)重建的GSK-3β表達(dá)的結(jié)果圖。