[發明專利]一種枸櫞酸托法替布的制備方法

有效

• 申請號: 201610240571.1
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN105884781B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 李曉峰;孫遠龍;楊林林
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;B01J31/38;B01J31/24
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技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的制備方法。

背景技術

枸櫞酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美國輝瑞公司研發，于2012年11月獲FDA批準在美國上市銷售，商品名稱制劑為片劑，規格為5mg(以托法替布計)。適用于對甲氨蝶呤應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕性關節炎成年患者的治療。它可用作單藥療法或與甲氨蝶呤或其它非生物性緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)聯用。

現有免疫抑制劑作用的靶標分子的組織分布廣泛，因而選擇性較差，容易產生多向性毒性不良反應。為了解決這個問題，必須尋找分布呈特異性的免疫抑制劑作用靶點。JAK3特異性分布于淋巴系統，但JAK3和其同家族的JAK2同源性非常高，結構和功能非常類似，現有JAK3抑制劑均存在抑制JAK2的不良反應；而對JAK2的抑制將導致造血系統功能障礙，如血小板減少、白細胞減少、貧血等。因此，對這類化合物仍需要進一步進行結構優化，以提高其對JAK3抑制作用的選擇性。托法替布作為一種新研發的JAK3抑制劑，其選擇性抑制作用大大提高。Chrencik等、Meyer等報道對托法替布的立體化學結構進行研究，發現其手性結構決定其能夠結合至JAK3分子上，從而抑制JAK3磷酸化，進一步導致STAT磷酸化受阻，造成下游炎性細胞因子合成受到抑制。盡管目前對托法替布的作用機制尚未完全明確，但大量研究已證實該藥主要阻斷JAK3、JAK1，輕度阻斷JAK2，基本不阻斷TYK2，可見該藥主要抑制IFN-γ、IL-6等信號轉導通路，輕度抑制IL-12、IL-23信號轉導通路，同時抑制Th1細胞分化和病理性Th17細胞增殖。Karaman等經酶活性抑制實驗發現，托法替布對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半數抑制濃度(IC50)分別為3.2nM、4.1nM、1.6nM和34.0nM，對JAK3的IC50是一同檢測的80多種激酶的近1000倍；結果顯示托法替布對JAK家族的抑制作用具有高選擇性和特異性。Meyer等經細胞研究發現，托法替布對JAK1/JAK3的抑制作用強于JAK2和TYK2；檢測托法替布對STAT磷酸化的抑制作用顯示，托法替布抑制JAK1/JAK3調節的STAT磷酸化的IC50為25～60nM，抑制JAK2調節的STAT磷酸化的IC50為1377nM。有實驗研究證實，抑制炎性滑膜組織中的IL-17、IFN-γ以及抑制CD4+T細胞增殖，可以調控托法替布的治療作用。Maeshima等研究表明，托法替布在治療早期僅局限于抑制CD4+T細胞(主要是Th1、Th17細胞)增殖及特定細胞因子(主要是IL-1、IFN－γ)表達，隨著治療逐步深入，又可進一步抑制IL-6、IL-8合成表達，從而間接抑制CD14細胞和RA患者滑膜成纖維細胞增殖，抑制已損傷的軟骨組織進一步破壞。

枸櫞酸托法替布結構中含有C3與C4兩個手性中心，其中文化學名稱：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽；分子式：C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇；分子量：504.5；CAS登記號:540737-29-9，結構式如下：

枸櫞酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽進行縮合得到托法替布，然后再成枸櫞酸鹽。目前現有文獻報道的路線主要有以下幾條：

路線一：中國專利CN02810817

路線二：中國專利200680027901

路線三：在中國專利200680027901還描述了另一種合成路線如下

路線四：Tetrahedron Letters(2013)，Asymmetric Total Synthesis of Tofacitinib