[發明專利]化合物的無定型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610239438.4
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107304209A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 趙書強;于文占
• 申請（專利權）人: 銀谷制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 崔錫強

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供選擇性抗膽堿能藥——3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型及其制備方法。

背景技術

3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷為選擇性抗膽堿能藥，對M受體有明顯的選擇性(對M2受體無明顯作用)。其通過拮抗迷走神經釋放的遞質乙酰膽堿而抑制迷走神經的反射。藥效學試驗表明：3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷具有明顯的抗過敏、抗炎、止癢作用，還能降低毛細血管通透性。3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻擊引起的氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應，其作用機制與調節Th1/Th2細胞的平衡、減少細胞因子和嗜酸性粒細胞趨化因子表達有關。

3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷是一種季銨鹽，它穿過鼻粘膜、胃腸道和血腦屏障的能力極小，導致全身性抗膽堿能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃腸道作用)。藥理毒理研究結果表明：3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷毒性很低，臨床推薦使用劑量范圍內的安全系數較大。

I、II和III期臨床試驗結果表明：3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷在90μg/噴，每天4次，每次每側鼻孔各1噴的劑量下可以有效預防及治療持續性變應性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。各項研究顯示受試者對于3-[(2- 環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的耐受性較好，不良反應發生率低、程度輕。

上述研究結果表明：3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷用于預防及治療持續性變應性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀，安全有效，質量可控。

到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型及其制備。

發明概述

本發明涉及圖1所示的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型及其制備方法和用途。

圖1所示化合物無定型混XRPD特征峰為彌散峰

其制備方法為：將3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷原料藥放置于鋁制樣盤中，緩慢加熱至250℃，立即取出并放置于冰浴中，至樣品冷卻后，即得。

附圖說明

圖1是3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的結構式。

圖2是3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型的XRPD圖示。

圖3是3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型DSC圖。

圖4是3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷無定型的顯微鏡圖，在200倍顯微鏡下的圖像顯示，該晶型固體為不規則晶體。

具體實施方式

本發明獲得的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮 雜雙環[2,2,2]辛烷的無定型，在固態和溶液狀態下穩定性高。因而使得3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。