[發明專利]化合物的晶型Ⅱ及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610239248.2
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107304208A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 趙書強;于文占
• 申請（專利權）人: 銀谷制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P11/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 崔錫強

1.3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如下在粉末X-射線衍射法中測定的在如下位置的衍射信號：(2θ±0.2度)：

。

2.權利要求1的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的晶型Ⅱ，其特征為，在使用DSC進行熱分析時，在176±2℃出現吸熱峰。

3.如權利要求1或2中任一項的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的晶型Ⅱ的制備方法，其特征在于，

a)向3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷原料加入丙酮；

b)加熱攪拌使固體充分溶解；

c)在加熱下繼續攪拌后趁熱過濾，收集濾液，對濾液蒸發溶劑；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置后過濾；

e)固體在加熱下真空干燥；

f)將得到的白色固體在2-丁酮中混懸攪拌后過濾；

g)收集固體。

4.如權利要求3的方法，其特征在于，

a)將3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入丙酮；

b)在60-70℃的油浴中攪拌使固體充分溶解；

c)在60-70℃條件下繼續攪拌10-50分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對濾液蒸發溶劑，待溶劑剩余大約1/3時停止旋蒸；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置10-20小時后過濾；

e)固體在70-90℃時真空干燥6-10小時；

f)將得到的白色固體在2-丁酮中混懸攪拌1-23小時后過濾；

g)收集固體。

5.一種用于對M受體有明顯的選擇性而對M2受體無明顯作用的選擇性抗膽堿能的藥物制劑，其特征在于，其含有如權利要求1至2中任一項的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的晶型Ⅱ和至少一種或藥學可接受的賦形劑。

6.如權利要求5的藥物制劑，其特征在于，其為液體劑型(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如片劑、膠囊劑等)、半固體劑型(如軟膏劑、凝膠劑等)、氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)。

7.如權利要求1至2中任一項的3-[(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2,2,2]辛烷的晶型Ⅱ在制備用于治療M受體有明顯的選擇性而對M2受體無明顯作用的選擇性抗膽堿能藥物制劑中的用途。