[發(fā)明專利]化合物的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型及其制備方法和用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610239240.6
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107304207A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙書強(qiáng);于文占
• 申請（專利權(quán)）人: 銀谷制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P29/00;A61P37/08;A61P11/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 崔錫強(qiáng)

1.3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型，其特征在于，具有如下在粉末X-射線衍射法中測定的在如下位置的衍射信號：(2θ±0.2度)：

2.權(quán)利要求1的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型，其特征為，在使用DSC進(jìn)行熱分析時，在177±2℃出現(xiàn)吸熱峰。

3.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型的制備方法，其特征在于，

a)向3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料加入丙酮；

b)加熱攪拌使固體充分溶解；

c)在加熱下繼續(xù)攪拌后趁熱過濾，收集濾液，對濾液蒸發(fā)溶劑；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置后過濾；

e)固體在加熱下真空干燥；

f)將得到的白色固體在甲基叔丁基醚(MTBE)中混懸攪拌后過濾；

g)收集固體。

4.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，

a)將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入丙酮；

b)在60-70℃的油浴中攪拌使固體充分溶解；

c)在60-70℃條件下繼續(xù)攪拌10-50分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對濾液蒸發(fā)溶劑，待溶劑剩余大約1/3時停止旋蒸；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置10-20小時后過濾；

e)固體在70-90℃時真空干燥6-10小時；

f)將得到的白色固體在甲基叔丁基醚(MTBE)中混懸攪拌3-5天后過濾；

g)收集固體。

5.一種用于對M受體有明顯的選擇性而對M2受體無明顯作用的選擇性抗膽堿能的藥物制劑，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型和至少一種或藥學(xué)可接受的賦形劑。

6.如權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于，其為液體劑型(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如片劑、膠囊劑等)、半固體劑型(如軟膏劑、凝膠劑等)、氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)。

7.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型I與晶型Ⅱ的混合晶型在制備用于治療M受體有明顯的選擇性而對M2受體無明顯作用的選擇性抗膽堿能藥物制劑中的用途。