[發明專利]MALT1靶向抑制物在制備MALT1依賴性腫瘤治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610236858.7
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN107296807B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發明（設計）人: 楊成華;孫晨霞;閆文芬
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K31/235
• 分類號: A61K31/235;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發明涉及MALT1靶向抑制物在制備MALT1依賴性腫瘤治療藥物中的應用。本發明人從大量的化合物中篩選到一個具有抑制MALT1功能化合物，為臨床治療MALT1依賴性腫瘤如彌漫性大B細胞淋巴瘤提供了有潛力的藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，更具體地，本發明涉及MALT1靶向抑制物在制備MALT1依賴性腫瘤治療藥物中的應用。

背景技術

彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤，根據其基因表達圖譜的不同可將其分為三個亞型：生發中心B細胞型(Germinal center B cell like DLBCL，GCB-DLBCL)、活化B細胞型(Activated B celllike DLBCL，ABC-DLBCL)和原發縱膈B細胞型(Primary mediastinal B cell lymphoma，PMBL)。其中ABC-DLBCL的惡性程度最高，對現有免疫化學療法有強烈的耐藥性。經典的R-CHOP治療后，GCB-DLBCL的五年存活率能達到76％，而ABC-DLBCL的五年存活率只有30％左右，因此，尋找能有效治療ABC-DLBCL的藥物和治療方法是臨床上急需解決的問題。研究表明ABC-DLBCL的重要特征是NF-κB信號通路的持續激活，由于該信號通路的活化在B細胞內具有促進B細胞的增殖和存活，抑制凋亡的作用，其持續性激活可能是造成ABC-DLBCL亞型預后較差的重要原因，提示抑制NF-κB信號的持續性激活是治療ABC-DLBCL的關鍵。但是，由于NF-κB在各組織和器官中廣泛表達，是具有廣泛重要作用的轉錄因子，其被活化后進入細胞核與目標DNA相結合，參與調節大量基因的轉錄和表達，直接抑制NF-κB將導致嚴重的毒副作用，因此NF-κB本身并不適合作為藥物治療相關靶點。

研究表明，由CARMA1(也被稱為CARD11)、BCL10以及MALT1組成的CBM復合物在淋巴細胞中介導NF-κB的激活具有重要的作用。在ABC-DLBCL腫瘤細胞中常常可見CARMA1，BCL10和MALT1基因的突變或轉位，導致CARMA1，BCL10和MALT1的活性增強或是處于持續活化的狀態，進而引起NF-κB的過度活化以及腫瘤的發生。RNA干擾實驗表明CBM復合物對于ABC-DLBCL細胞的存活和增殖非常重要，抑制CBM的表達能選擇性地殺死ABC-DLBCL細胞(V.N.Ngo等，A loss-of-function RNA interference screen for molecular targetsin cancer.,Nature,vol.441,no.7089,pp.106–110,2006)。因此，選擇性地阻礙CBM信號將是治療ABC-DLBCL的一個非常有前景的策略。在CBM復合物中，CARMA1和BCL10都是支架蛋白，不具有酶活性，而MALT1是一種類似caspase的蛋白酶，可以通過其酶切活性滅活A20和CYLD等NF-κB的負調控因子，從而促進NF-κB的活化(I.S.Afonina等，MALT1-a universalsoldier:multiple strategies to ensure NF-κB activation and target geneexpression.,FEBS J.,vol.282,pp.1-12,2015)。在ABC-DLBCL中，MALT1常常呈持續性活化狀態并導致NF-κB信號通路的持續激活，特異性地抑制MALT1的活性能夠減少生長因子和腫瘤抑制子的產生，從而導致ABC-DLBCL細胞死亡和生長抑制(U.Ferch等，Inhibition ofMALT1 protease activity is selectively toxic for activated B cell-likediffuse large B cell lymphoma cells.,J.Exp.Med.,vol.206,no.11,pp.2313-2320,2009；S.Hailfinger等，Essential role of MALT1 protease activity in activated Bcell-like diffuse large B-cell lymphoma.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,vol.106,no.47,pp.19946-19951,2009)。更重要的是，MALT1敲除小鼠沒有特殊的表型，沒有對小鼠造成生理上的嚴重傷害(A.A.Ruefli-Brasse等Regulation of NF-κB-DependentLymphocyte Activation and Development by Paracaspase,”Science(80-.).,vol.302,no.5650,pp.1581-1584,2003)，預示著特異性地抑制MALT1并不會對患者產生嚴重的副作用。因此，MALT1是治療ABC-DLBCL的非常具有潛力的安全有效的藥物靶點。