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[發明專利]鹽酸阿考替胺三水化合物的精制及制備方法有效

專利信息
申請號: 201610236711.8 申請日: 2016-04-15
公開(公告)號: CN105753810B 公開(公告)日: 2018-09-28
發明(設計)人: 楊玲玲;楊和軍;李洪武;張海玲;郭擁政;蔣棟 申請(專利權)人: 浙江新賽科藥業有限公司
主分類號: C07D277/56 分類號: C07D277/56
代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224 代理人: 陳升華
地址: 312369 浙江省紹興*** 國省代碼: 浙江;33
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摘要:
搜索關鍵詞: 鹽酸 阿考替胺 三水 化合物 精制 制備 方法
【說明書】:

本發明公開了一種鹽酸阿考替胺三水化合物的精制及制備方法,包括:將阿考替胺粗品加入到無機堿水溶液中,混合均勻后,加入有機溶劑,攪拌析晶,過濾,干燥得到鹽酸阿考替胺鈉鹽或鉀鹽;無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀,將鹽酸阿考替胺鈉鹽或鉀鹽加入含水的異丙醇溶液中,混合均勻,加入鹽酸酸化至pH=1~2,攪拌析晶,加熱溶解后降溫析晶,減壓干燥得鹽酸阿考替胺三水化合物。本發明以阿考替胺為原料,將阿考替胺制備成鈉鹽或鉀鹽,然后對鈉鹽或鉀鹽進行精制,該方法對主峰前以及主峰后的雜質均有較好的去除效果,使最終成品鹽酸阿考替胺三水化合物的純度達到99.8%以上,單雜均小于0.10%以下。

技術領域

本發明涉及阿考替胺的精制技術領域,具體涉及一種鹽酸阿考替胺三水化合物的精制及制備方法。

背景技術

阿考替胺是世界上首個獲批的功能性消化不良治療藥。消化不良癥狀較為普遍并顯著降低了患者的生活質量,其中大多數患者具有功能性消化不良(FD)。

阿考替胺最早由日本Zeria新藥工業株式會社研發,后由Astellas制藥與Zeria藥業在日本共同推出。阿考替胺口服片劑在消化道主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶的機制起作用,可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。

鹽酸阿考替胺三水合物的結構式:

申請公布號為CN103896873A(申請號為201310504022.7)的中國發明專利申請公開了一種鹽酸阿考替胺的精制方法,包括以下步驟:(1)將無機堿加入水中攪拌溶解后,加入有機溶劑和鹽酸阿考替胺粗品,攪拌溶解后,靜置析晶,減壓干燥得到阿考替胺;(2)將阿考替胺加入異丙醇中,加熱至完全溶解,過濾,濃鹽酸酸化至pH=1~2,攪拌析晶,減壓干燥得到鹽酸阿考替胺精制品。該技術方案采用碳酸鈉或碳酸鉀將鹽酸阿考替胺中和,并在二氯甲烷或三氯甲烷中析晶,再在異丙醇中成鹽,不僅能完全除去主峰后極性較小的雜質,而且能很好地除去產物中的其他雜質。但是該精制方法是以鹽酸阿考替胺粗品作為原料,采用無機堿中和為阿考替胺后進行精制,即對阿考替胺進行精制,精制得到的阿考替胺再與鹽酸成鹽得到鹽酸阿考替胺。該方法的缺點在于對主峰前的雜質去除效果不好,特別是對主峰前相對保留時間(RRT)為0.802的雜質幾乎沒有去除能力,主峰前的雜質極性較大,與阿考替胺的性質相近,難以去除,嚴重影響產品質量,目前文獻報道的鹽酸阿考替胺的合成方法所得的鹽酸阿考替胺粗品的雜質主要是主峰前的雜質。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸阿考替胺三水化合物的精制及制備方法,以阿考替胺為原料,將阿考替胺制備成鈉鹽或鉀鹽,然后對鈉鹽或鉀鹽進行精制,該方法對主峰前以及主峰后的雜質均有較好的去除效果。

一種鹽酸阿考替胺三水化合物的精制方法,包括以下步驟:

1)將阿考替胺粗品加入到無機堿水溶液中,混合均勻后,加入有機溶劑,攪拌析晶,過濾,干燥得到鹽酸阿考替胺鈉鹽或鹽酸阿考替胺鉀鹽;

所述的無機堿水溶液中的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀;

2)將鹽酸阿考替胺鈉鹽或鹽酸阿考替胺鉀鹽加入含水的異丙醇溶液中,混合均勻,加入鹽酸酸化至pH=1~2,攪拌析晶,加熱溶解后降溫析晶,減壓干燥得鹽酸阿考替胺三水化合物。

本發明中,本發明采用鹽酸阿考替胺鈉鹽或鹽酸阿考替胺鉀鹽的形式進行除雜,使阿考替胺鈉鹽或鉀鹽的純度達到99.8%以上,單雜均小于0.10%以下。不僅能夠完全除去阿考替胺主峰前極性較大的雜質,而且也能很好的除去產物中其他雜質,對主峰前以及主峰后的雜質均有較好的去除效果顯著提高了產品的液相純度、有效成分含量和產品收率,接著再進行中和成鹽酸鹽得到鹽酸阿考替胺三水化合物,使最終成品鹽酸阿考替胺三水化合物的純度達到99.8%以上,單雜均小于0.10%以下。

以下作為本發明的優選技術方案:

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