[發(fā)明專利]AHU377的晶型及其制備方法與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610236118.3
• 申請(qǐng)日: 2016-04-15
• 公開（公告）號(hào): CN105753733B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;陸飛;張良;張曉宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州晶云藥物科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/47
• 分類號(hào): C07C233/47;C07C231/24;A61K31/216;A61K31/41;A61P9/04;A61P9/00;A61P13/12
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1.AHU377晶型IV，AHU377的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

其特征在于：所述的晶型Ⅳ為單甲苯溶劑合物，以CuKα射線測(cè)得的X射線粉末衍射圖在2theta值為11.6°±0.2°,5.7°±0.2°,17.8°±0.2°，23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°，19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°處具有特征峰。

2.一種如權(quán)利要求1所述的AHU377晶型IV的制備方法，其特征在于：所述的晶型Ⅳ的制備方法包括方法(1)或方法(2)：

方法(1)、稱取3.39kg合成AHU377的產(chǎn)物溶液，該產(chǎn)物溶液溶液中含有AHU377約726g，溶劑為二氯甲烷，加入7.5L甲苯，升至50℃減壓蒸餾至剩余5L體積，降至室溫，補(bǔ)加2.5L甲苯，加入1.2L正庚烷，待析出固體后，將4.8L正庚烷滴加到釜中，攪拌熟化過夜，過濾并用1L正庚烷淋洗并于40℃真空干燥，將干燥得到的固體加入20L夾套反應(yīng)釜中，加入8.5L甲苯，升至50℃溶清后降溫至20℃，加入1.36L正庚烷出現(xiàn)渾濁，補(bǔ)加200mL甲苯并重新回升到50℃溶清，降溫至20℃自發(fā)析晶，將5L正庚烷以8mL/min的速度滴加到釜中，攪拌熟化過夜，過濾并用1.5L正庚烷淋洗，得晶型Ⅳ；

方法(2)、配制AHU377的甲苯溶液，并于室溫以下攪拌，加入晶型Ⅳ的晶種，有固體析出，再選擇性地滴加正庚烷，得到所述晶型IV。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的AHU377晶型IV的制備方法，其特征在于：在加入晶型Ⅳ的晶種后，以滴加方式加入正庚烷，滴加完畢后，進(jìn)行熟化，最后離心，離心產(chǎn)物作為終產(chǎn)物。

4.一種如權(quán)利要求1所述的晶型Ⅳ在制備AHU377與纈沙坦復(fù)合物中的用途。

5.一種AHU377與纈沙坦復(fù)合物的制備方法，其特征在于：其通過將如權(quán)利要求1的晶型Ⅳ與纈沙坦復(fù)合形成抗心衰藥物。