[發明專利]一種奇拉西酮中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610234747.2
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN105753765A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 劉雄
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

1.一種奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)以下式化合物Ⅵ及丙二酸酯作為原料，在低級脂肪酮、縛酸劑及相轉移催化劑的存在下，于50～80℃下進行縮合反應，反應完畢后濾去縛酸劑，濃縮并回收溶劑得到下式化合物Ⅴ，

其中，R1、R2為含1～4個碳原子的烷基；

(2)使化合物Ⅴ在pH＞12的環境下水解，得到下式化合物Ⅳ，

其中，M為堿金屬或堿土金屬；

(3)使化合物Ⅳ在pH為3.5～6.5的環境下脫羧得到下式化合物Ⅲ；

(4)化合物Ⅲ經低價態含硫化合物還原得到化合物Ⅱ；

(5)化合物Ⅱ在pH為0.5～2.5，溫度為60～80℃下環合得到下式化合物Ⅰ，極為目標產物6-氯-2-吲哚酮。

2.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：所述的R1、R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。

3.根據權利要求2所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：所述的縛酸劑為堿金屬的碳酸鹽。

4.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：所述的低級脂肪酮為含水0.5％～1％的丙酮或丁酮。

5.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(2)在溫度為60～80℃的堿液中進行，該堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀或堿金屬的碳酸鹽溶液。

6.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(3)在溫度為0～40℃的酸溶液中進行，該酸溶液為鹽酸、硫酸、醋酸或任意兩種及以上的混合物。

7.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(4)的還原反應溫度為20～50℃，時間為3～5h。

8.根據權利要求7所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(4)中的低價態含硫化合物選自硫化鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉及保險粉。

9.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(5)的環合反應pH為0.5～2.5，溫度為50～80℃，反應時間為2～4h。

10.根據權利要求1所述的奇拉西酮中間體的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述丙二酸酯與化合物Ⅵ的摩爾比為1.1～2.5:1；步驟(5)中所述低價態含硫化合物與化合物Ⅱ的摩爾比為2～8:1。