[發明專利]S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610229534.0
• 申請日: 2016-04-14
• 公開（公告）號: CN105777586A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 徐奎;王亞麗;劉經星
• 申請（專利權）人: 安徽省逸欣銘醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22;A61K31/325;A61P25/08;A61P25/02;A61P25/22;A61P25/06;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/14;A61P29/00;A61P1/00
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技術領域

本發明涉及S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制備方法和用途，屬于有機化合物合成及 醫藥應用技術領域。

背景技術

在藥物開發中，藥物遞送和/或生物利用度問題的一種解決方案是將已知藥物轉 化為前體藥物。通常，在前體藥物中，極性官能團（例如羧酸、氨基、羥基等）被前體部分屏 蔽，后者在生理條件下是不穩定的。因此，前體藥物通常被轉運穿過疏水性生物屏障，例如 膜，通常具備比母體藥物更優越的物理化學性質。

藥理學上有效的前體藥物是無毒性的，優選選擇性裂解在藥物作用部位。理想情 況下，迅速而定量地發生前體部分的裂解，伴有無毒性副產物的生成（也就是水解的前體部 分）。

酰氧基烴氧基羰基官能團是可以用于調控藥物物理化學性質的前體部分，通常， 在與母體藥物比較時，藥物的1-（酰氧基）-烴基衍生物具備優越的生物利用度，更少地刺激 局部與胃粘膜，通常更易穿透這類膜。

氨已烯酸（Vigabatrin，（RS）4-氨基-5-己烯酸），商品名為：Sabril。1974年作為 γ—氨基丁酸轉氨酶（GABA-T）)的抑制劑被首次合成，經過10余年的臨床觀察表明其對多 種頑固性癲痛有效。1989年在英國正式投入市場，現已在歐洲、日本、美國廣泛使用。其結構 類似于γ—氨基丁酸（GABA），是GABA主要降解酶GABA介質酶的抑制藥，它可使腦脊液GABA 水平提高。本品具有安全、有效和容易應用的特點，對所有類型的癲癇發作均有效，對部分 發作效果更好。其結構式如下：

GABA通過與特定的膜蛋白（即GABAA受體）結合而調節神經元的興奮性，從而導致離子 通道開放。氯化物離子進入并通過離子通道導致受體細胞的超極化，從而防止將神經脈沖 傳遞到其它細胞。已在癲癇發作、運動疾?。ㄈ缍喟l性硬化、動作性震顫、遲發性運動障礙）、 恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為的個體中觀察到低水平的GABA。

關于多種常見病癥和/或常見醫學疾病的低GABA水平的提示激發了對具有優于 GABA的藥學性能（例如透過血腦屏障的能力）的GABA類似物制備的濃厚興趣。因此，已在本 領域中合成了多種具有重要的藥學性能的GABA類似物，比如普瑞巴林等等。

許多GABA類似物的一個重要問題是γ—氨基與羧基官能團發生分子內反應形成 γ—內酰胺，例如以下的氨己烯酸。由于形成了γ—內酰胺的毒性，它的形成給氨己烯酸制 劑帶來嚴重的困難。例如氨己烯酸的毒性（LD50，小鼠腹腔注射)大于2500mg/kg，而對應的 內酰胺（2）的毒性(LD50，小鼠腹腔注射)為90mg/kg。因此，由于安全的原因，必須使在GABA 類似物的合成和/或GABA類似物或GABA類似物的組合物的制劑和/或儲存過程中副產物如 內酰胺的形成最小化（特別是在氨己烯酸的情況下）

持續釋放制劑是快速的系統清除率的一個常規解決方案，它對于本領域技術人員來說 是已知的（例如參見“Remington'sPharmaceuticalSciences，”PhiladelphiaCollege ofPharmacyandScience,17THEdition，1985）。滲透遞送系統也是已知的藥物持續遞送 的方法（例知參見Verma等人，DrugDev.Ind.Pharm，2000，26：695～708）。許多GABA類似 物、包括氨己烯酸和普瑞巴林不通過大腸吸收。相反，這些化合物一般在小腸中被大的中性 氨基酸轉運劑（LNAA）吸收（Jezyk等人，Pharm.RES，1999，16，519～526)。常規劑型的通過 胃腸道的近端吸收區域的快速通道阻礙了將持續釋放技術成功地應用于許多GABA類似物。

因此，非常需要有效的GABA類似物的持續釋放方案，以將由于這些化合物的快速 系統清除率而導致的服藥頻率的增加最小化。還需要基本上純的并在制劑或儲存過程中不 自發地內酰胺化的純GABA類似物，（特別是氨己烯酸和普瑞巴林類似物）。

發明內容

如上所述，為提供一種口服有效的GABA類似物的持續釋放的全新的S（+）氨己烯酸 酯衍生物及其制備方法和應用，本發明人對此進行了深入的研究，在付出大量創造性勞動 后，從而完成了本發明。

具體而言，第一方面，本發明涉及式（Ⅰ）所示的S（+）氨己烯酸酯衍生物：