[發(fā)明專(zhuān)利]一種喹啉酮類(lèi)衍生物的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610229058.2
• 申請(qǐng)日: 2016-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105732494A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉芳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 葉芳
• 主分類(lèi)號(hào): C07D215/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D215/20;C07D215/227
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連圍

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，特別是一種喹啉酮類(lèi)衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

喹啉酮是一種常見(jiàn)的廣譜雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架，存在與多種天然產(chǎn)物和藥物分子中，具有顯著的生物活性以及藥用價(jià)值。現(xiàn)階段，喹啉酮類(lèi)衍生物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于多種疾病的治療中，如抗癌、降壓、治療胃潰瘍以及抗血栓等。所以，關(guān)于喹啉酮類(lèi)的衍生物的合成方法引起了廣泛的研究。

中國(guó)專(zhuān)利201310064184.3公開(kāi)了一種帶側(cè)鏈的烷基取代喹啉酮化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式Ⅰ，其名稱(chēng)為2-(4`-甲基-)庚烷基-3-甲基-4(1H)-喹啉酮，其化學(xué)式為C₁₈H₂₂NO，命名為庚啉酮。本發(fā)明還提供所述化合物的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療幽門(mén)螺旋桿菌引起胃炎病的藥物中的用途。本發(fā)明喹啉酮1位N未被羥基化，2位被4甲基-庚烷基取代。

中國(guó)專(zhuān)利CN200410025671.X公開(kāi)了一種喹啉酮化合物4-甲基-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2(1H)-喹啉酮、制備方法及其中間體的化學(xué)合成。所述的制備方法包括將中間體加入到有機(jī)溶劑和水中，加入堿金屬溶液，于-30℃～0℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，然后加酸中和，過(guò)濾和純化。本發(fā)明所述的4-甲基-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2(1H)-喹啉酮可用于醫(yī)藥中間體的制備。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明涉及一種喹啉酮類(lèi)衍生物的合成方法，采用了高效的多組分催化劑體系，提高分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的選擇性，制得的目標(biāo)產(chǎn)物收率高。同時(shí)，該制備方法操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和，十分適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)使用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種喹啉酮類(lèi)衍生物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下：在堿性條件下，由化合物Ⅰ經(jīng)催化劑催化后，發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，生成化合物Ⅱ。

其中R₁為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基或雜芳基，R₂為C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，X為鹵素。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述C₁-C₆烷基為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述C₁-C₆烷氧基為含有1-6個(gè)碳原子以及一個(gè)氧原子的直鏈或支鏈烷基。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述芳基為苯、甲苯或萘。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述雜芳基為吡啶或吡喃。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物Ⅰ溶解于DMF中，加入有機(jī)堿，調(diào)節(jié)pH為8-9，再向其中加入催化劑和過(guò)氧化氫，升高溫度到60-80℃，加入以70-90轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)12h后，反應(yīng)結(jié)束；過(guò)濾，將濾液調(diào)節(jié)至中性，加入丙酮萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合液進(jìn)行沖洗后得到化合物Ⅱ。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述有機(jī)堿為二甲胺，二乙醇銨或叔丁醇鉀中的一種。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述催化劑為雙(二亞芐基丙酮)鈀、硼酸鈉與四苯基卟啉的摩爾比為1:1:2的混合物。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物Ⅰ與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.15。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物Ⅰ與過(guò)氧化氫的摩爾比為1:1.2-1.5。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明所述的本發(fā)明所述的喹啉酮類(lèi)衍生物的合成方法，采用了新型的三組分催化劑，在堿性環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，提高了目的產(chǎn)物的產(chǎn)出效率以及產(chǎn)物的純度，并且提高了反應(yīng)速度，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和，十分適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式：

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。

實(shí)施例1