[發明專利]一種7-苯甲?；?1,3-二氫吲哚-2-酮的制備方法

在審

• 申請號: 201610229006.5
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN105777609A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 王德才;王鑫;王晶;袁晨歡
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;袁正英

技術領域：

本發明屬有機化學領域，為環合反應，尤其涉及一種7‐苯甲?；\1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的制備方法。

背景技術：

奈帕芬胺是由美國Alcon公司研發，2005年8月FDA批準用于治療與白內障手術相關的疼痛和炎癥的一種新型眼用非甾體類解熱鎮痛抗炎藥，具有滲透力強、靶向作用強，毒副作用小等優點。

新藥研究和開發過程中，藥物的質量是衡量藥物品質的一個重要標準，藥物的質量很大程度上取決于藥物的有效成分含量。藥物的有效成分的含量是反應藥物純度的重要標志，而藥物中存在的雜質直接影響到藥物的療效并可能導致毒副作用的產生。藥物的雜質式生產、儲運過程中的引進或產生藥物以外的其他化學物質，雜質的存在不僅影響藥物的純度，還會帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。

在奈帕芬胺穩定性放置過程中會產生雜質，其結構式如式Ⅰ所示。

式Ⅰ化合物的合成方法見于Chenjiuxi發表在Org.Biomol.Chem上的文章，其主要合成思路概括如下：

該方法以7‐氰基吲哚酮為原料與苯硼酸發生反應生成式Ⅰ化合物。

從上述方法中可以看出該反應用到危險的鈀催化劑，溶劑為有毒溶劑2‐甲基四氫呋喃，都是非常見的化工原料。且反應溫度較高，反應時間較長，綜上反應比較苛刻。

式Ⅰ化合物的合成方法見于YoungS.Lo等人發表于J.HeterocyclicChem，17,1663(1980)的Synthesisof2‐Amino‐3‐benzoylphenylaceticAcid中，其主要合成思路概括如下：

該方法以吲哚林為原料與苯腈為原料經過付克酰基化得到化合物3，化合物3經過二氧化錳氧化得到化合物4后經過氯帶得到化合物5，化合物5在硼酸的作用下得到式Ⅰ化合物。

從上述方法中我們可以看出第一步需經過付克?；磻?，該反應收率低，且三氯化鋁有毒對環境危害大?？偡磻襟E繁瑣總收率低。

化合物Ⅰ的合成方法見于DavidA.Walsh等人發表在JMC的

2‐Amino‐3‐benzoylphenylaceticAcidandAnalogues中，其主要思路可以概括為：

該路線以2‐硝基3‐溴二苯甲酮為原料，經取代生成化合物7，化合物7經過鋅粉還原得到式Ⅰ化合物。

該路線用到丙二酸二乙酯，需要堿性較高的縛酸劑引發反應，條件要求較高。鋅粉為易制爆化學品，危險性較高。所以該路線繁瑣，且收率較低。

發明內容：

本發明針對現有的技術不足而提供一種成本低，收率高，可控性強，純度高的7‐苯甲酰基‐1,3‐二氫吲哚‐2‐酮制備方法。

本發明的技術方案為：一種7‐苯甲酰基‐1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的制備方法，其合成路線如下：

其具體步驟為：

在反應器加入2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺，加入有機溶劑至溶清為止，加入催化劑，控溫反應，反應完后，減壓濃縮得到7‐苯甲?；\1,3‐二氫吲哚‐2‐酮。

優選上述的催化劑為鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸或硼酸。優選上述催化劑的質量濃度為10％～50％。更優選質量濃度為30％～50％。

優選上述的有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、N,N‐二甲基甲酰胺或環己烷。

優選控溫反應的溫度為10℃～90℃；更優選為20℃～30℃。反應時間為2h～8h，反應時間隨溫度提高而減少。

優選所述化合物2‐氨基‐3‐苯甲?；揭阴０放c催化劑的摩爾比為1：(1～3)，更優選為1：(1～2)。

有益效果：

本發明的方法工藝穩定，操作簡單，收率高，純度高，無需苛刻的反應條件，所需溫度壓力均在常規范圍內，所用試劑無毒，污染小，是一種經濟的制備7‐苯甲?；\1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的方法。

附圖說明：

圖1為實施例1所制備的7‐苯甲?；\1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的液相圖；

圖2為實施例1所制備的7‐苯甲?；\1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的氫譜圖。

具體實施方式：

實施例1：7‐苯甲酰基‐1,3‐二氫吲哚‐2‐酮的制備