[發(fā)明專利]噻唑乙酰胺類化合物在降低肥胖患者血清總膽固醇中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610228287.2
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN105748470A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王彩蘭;張毅
• 申請（專利權(quán)）人: 王彩蘭
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11470
• 代理人: 強(qiáng)紅剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物的生物活性應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種噻唑乙酰胺類化合物的制藥新用途，尤其涉及2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺在制備降低肥胖患者血清總膽固醇藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著工業(yè)化的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的變化、生活條件的改善，超重和肥胖人群的數(shù)量在世界范圍內(nèi)迅速增長，并呈低齡化趨勢，成為全球性嚴(yán)重影響健康的流行病。由肥胖所帶來的其他相關(guān)疾病，如糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、脂肪肝和其他心腦血管疾病等已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類的身體健康。肥胖的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，高脂飲食可誘導(dǎo)肥胖癥，表現(xiàn)為體質(zhì)量增加和血脂代謝的紊亂。對于多數(shù)肥胖者來說，都是由于能量攝取過多而消耗不足引起的，不良的飲食習(xí)慣是導(dǎo)致肥胖的常見因素，也就是所謂的營養(yǎng)性肥胖(鄭云郎,張云芬.一個嚴(yán)峻的健康問題-肥胖[J].自然雜志,2001,17(6):614-616)。一般情況下，營養(yǎng)性肥胖患者的血清膽固醇較高，膽固醇是一種戊烷多氫菲衍生物，是構(gòu)成細(xì)胞膜的重要組分，也是合成膽汁酸、維生素D以及性激素、腎上腺素的前體物質(zhì)。人體內(nèi)保持正常的膽固醇水平是必要的，但是如果人體內(nèi)積累了過多的膽固醇，就會對人體的健康產(chǎn)生不良的影響。臨床實踐證明，當(dāng)血漿總膽固醇高于200mg時，隨著膽固醇的升高，動脈粥樣硬化程度顯著增加，冠心病發(fā)病率呈直線上升。許多資料表明，血漿總膽固醇達(dá)260mg時，冠心病的發(fā)病率比血漿總膽固醇為200mg時高7倍，死亡率高2倍。每降低1％的血漿總膽固醇濃度，就可相對降低2％的心腦血管病的危險性(包括發(fā)病率、惡化率和死亡率)；每增加1％的血漿總膽固醇濃度，心腦血管病的危險性就會升高約2％。

目前，市場上常見的降脂藥他汀類(Statins)藥物主要是通過抑制3-羥基，3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇在肝中的合成以降低血清膽固醇水平。此類藥雖然有效但對肝臟有一定副作用。其它降脂藥(如膽消胺)均有其各自的毒副作用。CN105254585A公開了一種噻唑酰胺類化合物，還公開了該噻唑酰胺類化合物具有明顯的抗腫瘤活性，對實體瘤細(xì)胞具有很好的殺傷作用，可應(yīng)用于醫(yī)藥方面有作為抗腫瘤藥物。然而，現(xiàn)有技術(shù)并沒有披露該類化合物具有降血脂尤其是降低膽固醇或低密度脂蛋白方面的生物活性。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于高膽固醇對人體健康產(chǎn)生的不良影響，以及現(xiàn)有的降脂藥存在的毒副作用，本發(fā)明的目的在于提供一種新的可以用來作為調(diào)節(jié)膽固醇水平的藥物。

為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明人構(gòu)建了小鼠高脂血癥模型，并采用受試樣品2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺研究其對肥胖合并高脂血癥小鼠的體質(zhì)量和血脂影響，結(jié)果顯示該化合物雖不能明顯降低血清甘油三脂的水平，但是可以顯著降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平。

基于上述實驗研究結(jié)果，本發(fā)明的目的在于提供一種噻唑乙酰胺類化合物的制藥用途，即：噻唑乙酰胺類化合物在降低肥胖患者血清總膽固醇中的應(yīng)用，以及噻唑乙酰胺類化合物在降低肥胖患者血清低密度脂蛋白中的應(yīng)用；其中所述的噻唑乙酰胺類化合物為2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺。

本發(fā)明涉及的活性化合物2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(SC-051)，其氫譜、碳譜數(shù)據(jù)為：mp119.5-121℃；¹HNMR(MHz,ppm):δ7.332-7.191(m，5H，PhH)，7.088-7.085(s，1H,CH)，3.453(s，2H,CH₂)，2.963-2.929(m，2H,CH₂)2.850-2.816(m，2H,CH₂)，1.260(m，1H,NH)；¹³CNMR(CDCl3)：δ11.703(CH₃)，36.291(PhCH₂)，51.256(NHCH₂)，51.953(NHCH₂)，126.564(S-C＝)，127.710(HC＝)，128.757(2HC＝)，134.418(N-HC＝)，139.721(HC-HC＝)，156.275(S-C＝N)，169.721(C＝O)。