[發明專利]氘代脫氫3-苯甲酰苯基阿夕斯丁類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610224674.9
• 申請日: 2016-04-12
• 公開（公告）號: CN107286137A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 李文保;孫天文;王世瀟;趙建春;侯英偉;管華詩
• 申請（專利權）人: 青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D233/64;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙)37236
• 代理人: 劉曉

技術領域

本發明屬于化學和醫藥技術領域，涉及醫藥化合物及其制備方法和應用，具體涉及氘代脫氫3-苯甲酰苯基阿夕斯丁類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應用。

背景技術

眾所周知，血管生成對腫瘤的生長和轉移至關重要，因此腫瘤血管系統已成為極具價值的腫瘤治療靶。一般說來，靶向腫瘤脈管系統的抗腫瘤藥物主要包括抗血管生成劑和血管阻斷劑(VDAs)，前者可抑制腫瘤新血管的生長，而后者則是靶向破壞為腫瘤細胞供應氧和營養的已有血管網。腫瘤血管具有與正常血管不同的異常結構，其內皮細胞增殖迅速，血管壁變薄而具高滲透性，導致高血流阻力。VDAs則可選擇性作用于腫瘤血管內皮細胞，干擾其黏連結合部位和微管骨架，從而影響內皮細胞的遷移、附著和增殖，導致血管的蛋白滲透性和間隙壓力增加，引起血漿滲漏、血管直徑減小和血液黏滯度提高，最終致使血流進一步減慢，氧和營養供應阻斷，導致腫瘤壞死。

VDAs可分為配體靶向型VDAs和小分子VDAs兩種類型，前者由靶向部分(如抗體、肽或生長因子)和效應子部分(可通過不同機制殺死腫瘤)組 成，后者又可進一步分為各種微管蛋白結合劑等。由美國Nereus制藥公司研制的Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)便是一種微管蛋白結合劑，是源自海洋曲霉菌的低分子環二肽Phenylahistin或Halimide的合成衍生物，可選擇性作用于內皮微管蛋白中秋水仙堿結合位點附近，抑制微管蛋白聚合，阻斷微管裝配，從而破壞內皮細胞骨架，抑制腫瘤血流，但不傷害正常血管系統。

Plinabulin結合到微管蛋白的秋水仙素結合位點附近，作用于有絲分裂前中期的細胞，使其有絲分裂停止，從而誘導細胞死亡。Plinabulin也抑制微管形成，使腫瘤脈管系統功能失常。Plinabulin可誘導癌細胞死亡，但不影響其他正常單核細胞的活力。

Plinabulin的化學結構式如下:

Plinabulin分子式為C₁₉H₂₀N₄O₂，分子量336.39，CAS號714272-27-2。具有較好的穩定性。

氘是氫的一種穩定非放射性同位素，重量為2.0144。由于生成的氘代化合物中的氘含量遠遠高于自然界中0.015％的含量，所以可以將其看做是一種新型的化合物。氘代對于藥物的改善也得到了美國專利與商標局的認可，如氘代利莫那班(Rimonabant)、莫沙比利(Mosapride)、奧昔布寧(Oxybutynin)等專利都已經被批準。

研究表明，氘在藥物設計中是目前最好的生物電子等排體，并且氘代 作用可以減少種群和性別不同引起的藥效和毒性差異、減少病人間的個體差異、通過減少有害代謝物降低不良反應事件的發生等，因此氘代作用已被廣泛應用于人類臨床研究以及藥物研發過程中的藥代動力學研究。目前國際上已有多家制藥企業在從事氘代新藥的研發，并已有多個氘代藥物進入臨床實驗，如CTP-347、CTP-499等。

氘的重要特點是其在藥物分子中的形狀和體積與氫基本上相同，如果藥物分子中的氫被選擇性的替換為氘，氘代藥物一般還會保留原來的生物活性和選擇性。實驗證明，碳-氘鍵的結合比碳-氫鍵更加穩定。攜帶中子的氘與碳形成的碳-氘鍵在較低的頻率振動，因而強于碳-氫鍵。這一強度的增加,可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認為，如果藥物分子中將被分解的某個特定的碳-氫鍵被氘代為相應的碳-氘鍵后，將會延緩其分解過程，使氘代藥物在身體里作用的時間更長，是之效果更優于原來的藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供了氘代脫氫3-苯甲酰苯基阿夕斯丁類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應用，本發明所提供的氘代脫氫3-苯甲酰苯基阿夕斯丁類化合物具有抑制腫瘤細胞的作用，可以用于制備抗腫瘤的藥物。

為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明提供了氘代脫氫3-苯甲酰苯基阿夕斯丁類化合物，其具有通式(I)所示結構：