[發明專利]一種鹽酸伐昔洛韋的半水合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610224308.3
• 申請日: 2016-04-12
• 公開（公告）號: CN105753868B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 張國慶;周夢青;張帥
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 劉元慧

技術領域

本發明屬于藥物新晶型開發及其制備領域，具體涉及一種鹽酸伐昔洛韋的半水合物及其制備方法。

背景技術

鹽酸伐昔洛韋分子式為C₁₃H₂₀N₆O₄·HCl，化學名稱為：L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，結構式如下：

鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是阿昔洛韋的體前藥。進入體內后立即水解成阿昔洛韋發揮藥效，用于治療水痘帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒引起的感染，包括初發和復發的生殖器皰疹病毒感染。與阿昔洛韋相比，伐昔洛韋具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優點 ，現已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線用藥。

鹽酸伐昔洛韋口服給藥后在體內水解成阿昔洛韋，阿昔洛韋進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸腺激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。鹽酸伐昔洛韋的抗病毒活性優于阿昔洛韋，并且其代謝物在體內沒有積蓄現象。

鹽酸伐昔洛韋是復雜的多晶型藥物，目前公開的晶型有無水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型藥物對生物體吸收影響很大，同時不同晶型藥物的穩定性也不同，有些晶型不僅生物活性差異非常顯著，而且會干擾藥物的臨床應用。所以更全面的認識鹽酸伐昔洛韋的晶型，通過嘗試多種方法尋找到生物吸收性好、穩定性高和適于臨床應用的優勢晶型很有必要。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸伐昔洛韋的半水合物及其制備方法，可以將該晶型用于藥物組合體的制備。

所述的一種鹽酸伐昔洛韋的半水合物，其特征在于：該半水合物是一種白色粉末結晶，其分子式為C₁₃H₂₀N₆O₄·HCl·1/2H₂O，化學名稱為：半水合L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，結構式如下：

對應的主要X射線特征衍射峰2θ角在3.5°, 6.9°, 8.6°, 14.5°, 16.4°, 24°, 26.3°±0.2°。

所述的鹽酸伐昔洛韋的半水合物，其特征在于半水合物的熔點為195~198℃，并且在120℃~140℃之間有寬吸熱峰，熱焓值為10~30J/g；上述數值通過熱分析可得知，通熱重分析在50~150℃的溫度范圍內可測得其失重為2.4%~3.5%。

所述的鹽酸伐昔洛韋的半水合物，其特征在于所述的鹽酸伐昔洛韋半水合物使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X射線特征衍射峰如表1所示。

表1