[發明專利]吡啶并嘧啶類化合物、其制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201610220308.6
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN105777749A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 王鵬;顧月清;黃錦鑫
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類如下面通式所示的具有CDK4/6抑制活性的吡啶類化合物及其藥學上可 接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些 化合物在制備用于選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖藥物中的用途。

背景技術

周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)是一類絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr) 激酶，作為細胞內重要的信號轉導分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin復合物，參 與細胞的生長、增殖、休眠或者進入凋亡。細胞周期的過程中，cyclins周期性連續的表達和 降解，并分別結合到由它們瞬時活化的CDK上，通過CDK活性，催化不同底物磷酸化，實 現對細胞周期不同時相的推進和轉化作用。

CDK家族包括1-13，cyclin分為A-L，不同的CDK分別聯接不同的cyclin。其中，cyclin D家族(cyclinD1，D2，D3)，在G1期開始表達，結合并激活CDK4和CDK6，形成 CDK4/6-CyclinD復合物，使包括視網膜母細胞瘤蛋白(Retinoblastomaprotein，Rb)在內的一 系列底物磷酸化。Rb磷酸化后釋放與其結合并被其抑制的蛋白，主要是轉錄因子E2F等， E2F激活并轉錄進入S期所必須的一些基因。CDK-Cyclin還被CDK激酶抑制蛋白(cyclin kinaseinhibitors，CKIs)負調控。CKIs分為CIP/KIP家族和INK4家族兩類。INK4(inhibitorsof CDK4)家族主要包括p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c和p19INK4d，主要抑制CDK4和CDK6 的活性。

CDK4/6特異性的激活與一些腫瘤的增殖密切相關，大約80％的人類腫瘤中有Rb，cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的異常普遍存在。表現為：(1)p16INK4a基因缺失，點突變，或者 DNA甲基化導致p16INK4a失活；(2)CDK4基因擴增或者點突變(R24C)，失去和p16INK4a 結合能力；(3)cyclinD1因為基因重排或者基因擴增而過度表達。這條通路的改變，加速了 G1期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對其的干預成為一種治療策略， CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。

CDK4/6作為抗腫瘤靶點的優勢在于：(1)大多數增殖的細胞依賴CDK2或者CDK4/6增 殖，但CDK4/6的抑制劑不表現出“泛-CDK抑制劑”的細胞毒性，如骨髓抑制和腸道反應。(2) 臨床前實驗表明，如果細胞cyclinD水平升高或者p16INK4a失活，能夠增加細胞對藥物的敏 感性，由于腫瘤細胞相對于正常細胞存在上述現象，所以一定程度上增加了藥物的靶向性。

其中，Pfizer公司開發的PD0332991(Palbociclib)，結構上屬于吡啶并嘧啶類，選擇性 抑制CDK4和CDK6。已于2015年2月FDA批準上市。但是，已有臨床研究表明對Palbociclib 已經出現耐藥性和較多的副反應。為了進一步提高Palbociclib在體內的生物利用度，我們設 計在保留其主體骨架的基礎上，采用不同的措施對Palbociclib進行改造，獲得一類新的衍生 物，發現他們有較好的CDK4和CDK6的抑制活性。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種吡啶并嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上 可接受的溶劑合物。所述化合物為一類周期蛋白依賴性激酶抑制劑，對CDK4和CDK6 具有較好的抑制作用。

本發明的吡啶并嘧啶類化合物，其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物 通過抑制與介導生物體內的CDKs相關的細胞異常增殖，形態變化以及運動功能亢進等 發揮抑制腫瘤細胞生長的作用。

因此本發明的再一個目的是提供根據本發明的吡啶并嘧啶類化合物，其藥學上可接 受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物作為CDK4和CDK6抑制劑的用途。

因此，本發明的再一個目的是提供根據本發明的吡啶并嘧啶類化合物、其藥學上可接受 的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物在制備用于預防或治療與生物體內的CDK4和CDK6相 關的細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病的藥物中的應用。