[發明專利]菲并吲哚里西啶生物堿6-位衍生物及其制備、抗植物病毒、抗癌活性

有效

• 申請號: 201610220066.0
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107266434B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 汪清民;韓貴芳;劉玉秀;王茲穩;宋紅健;陳琳偉;謝佳林;吳萌
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A01N43/90;A01P1/00;A61K31/4745;A61P35/00
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本發明涉及菲并吲哚里西啶生物堿6?位衍生物及其制備和抗植物病毒、抗癌方面的應用，式中各基團的意義見說明書。本發明的菲并吲哚里西啶生物堿6?位衍生物表現出特別優異的抗植物病毒活性，均能很好地抑制煙草花葉病毒(TMV)；同時表現出很好的抗癌活性，能很好的抑制人肺腺癌A?549和人肝癌BEL?7402。

技術領域

本發明涉及菲并吲哚里西啶生物堿6-位衍生物及其制備方法和抗植物病毒、抗癌應用。

背景技術

1935年，第一個菲并吲哚里西啶生物堿-娃兒藤堿(tylophorine)被分離鑒定出來[Ratnagiriswaran A N，Venkatachalam K.The chemical examination of Tylophoraasthmatica and isolation of the alkaloids tylophorine and tylophorinine[J].Indian J.Med.Res.，1935，22：433-441.]，由于其獨特的化學結構、顯著的生物活性，受到國內外化學家的廣泛關注。菲并吲哚里西啶生物堿主要存在于四個科植物：蘿摩科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)。其中最主要的是蘿摩科植物，在該科中有五個屬的植物發現含有菲并吲哚里西啶生物堿，分別為：娃兒藤屬(Tylophora)、鵝絨藤屬(Cyanchum)、夜來香屬(Pergularia)、Vinceto-xicum屬和Antitoxicum屬。菲并吲哚里西啶生物堿被發現具有廣泛的生物活性，如：抗腫瘤、治療白血病、抗菌、抗阿米巴蟲活性，因此引起眾多化學家和藥物學家的極大興趣。

本課題組首次發現牛心樸子草的浸取物對危害極大的煙草花葉病毒(TMV)具有極高的抑制活性，進一步生物活性跟蹤化學分離研究結果表明：其中抗TMV主要活性物質為菲并吲哚里西啶類生物堿-(R)-安托芬(1)，同時還分離到了微量的(R)-6-O-脫甲基安托芬(2)，初步的抗TMV的活性測試表明(-)-安托芬與(-)-6-O-脫甲基安托芬的抗TMV活性基本相當，但是它們比已見文獻報道的植物病毒抑制劑活性高出1-2個數量級。隨后開展廣泛的結構修飾和改造，優化出高效的植物病毒病防治藥劑NK-007。

6-O-脫甲基安托芬(2)在植物中天然含量十分地低，植物牛心樸子草的浸取物中含量僅為0.003％。由于現報道的合成方法無法大量制備，因此對6-O-脫甲基安托芬(2)的6位取代基對活性的影響缺乏報道，本課題組之前專利(CN 103923134 A)以及論文(吳萌.菲并吲哚里西啶生物堿的合成、結構改造、生物活性和構效關系研究.博士研究生學位論文.南開大學化學學院.2012.)公開了6-O-脫甲基安托芬(2)的6位堿糖基化產物的制備和抗植物病毒活性，但是合成路線復雜不利于實際應用，同時對6位取代基對抗癌活性以及在醫藥上的應用也缺乏報道。氨基酸衍生化將母體6-O-脫甲基安托芬(2)制備成前藥，能通過改變靶器官的pH值和某些酶的活性來實現母藥的定位釋放，從而做到主動靶向性，降低其毒副作用[(a)李東芬，尹蓉莉.主動靶向給藥系統的研究概況.中藥與臨床.2011.2.61-63；(b)周鵬舉，鄧盛齊，龔前飛.靶向給藥研究的新進展.藥學學報.2010，45(3)：300-306]。

發明內容

本發明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物堿6-位衍生物及其制備方法和在防治植物病毒、抗癌方面的應用。本專利的菲并吲哚里西啶生物堿6-位衍生物表現出很好的抗植物病毒活性和抗癌活性。

本發明的菲并吲哚里西啶生物堿6-位衍生物具有如下通式(I，I a和I b)所示結構的化合物：

以上通式中，

R¹分別代表氫、2-10碳烴基、3-10碳脂肪環、3-10碳不飽和碳環、2-10碳含氮雜環、2-10碳含氧雜環、2-10碳含硫雜環；