[發明專利]一種超臨界溶析技術制備蝦青素緩釋微球制劑的方法

有效

• 申請號: 201610218885.1
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN105769820B
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 江燕斌;胡曼;宋光均;蹇華麗
• 申請（專利權）人: 華南理工大學;廣州元大生物科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/38;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/32;A61K31/122;A61P39/06;A61P35/00;A61P37/04;A61P9/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 羅觀祥

本發明公開了一種超臨界溶析技術制備蝦青素緩釋微球制劑的方法；該方法是將蝦青素和載體材料加入有機溶劑中，配成蝦青素溶液；以超臨界二氧化碳為反溶劑，采用高壓泵將反溶劑以恒定的流速連續引入沉降釜中，當沉降釜中的溫度為30℃?45℃，壓力為80bar?130bar時，用另一高壓泵將蝦青素溶液噴入沉降釜中，析出藥物球形顆粒；本發明得到的微球的平均粒徑為100nm?1000nm，解決了蝦青素現有的受熱易分解、對光和氧敏感、體內溶解度小、生物利用度低等問題。使蝦青素具有較高的穩定性，解決蝦青素水溶性差和貯藏穩定性差兩大技術難題，具有較大的應用前景；且制備方法操作簡便，重現性好，易于產業化生產。

技術領域

本發明涉及蝦青素，特別是涉及不同載體材料的蝦青素緩釋微球的制備方法；其制備方法是超臨界溶析技術的制備方法。

背景技術

蝦青素(Astaxanthin)是一種酮式類胡蘿卜素，屬菇烯類不飽和化合物，化學名稱為3,3′-二羥基-4，4′-二酮基β-胡蘿卜素，分子式C₄₀H₅₂O₄，分子量為596.86，其分子結構如下。

天然蝦青素是世界上最強的天然抗氧化劑之一，蝦青素通過清除體內自由基，從而減少自由基對組織細胞和DNA損傷的能力。試驗研究發現，蝦青素具有抗氧化、抗衰老、抗癌、增強免疫功能，防治心血管疾病等功效，因而被廣泛應用于食品、醫藥、化妝品等領域中，其對人類身體的健康起著極其重要的作用。

然而，蝦青素易與光、熱、氧化物發生作用，被降解為其他物質，嚴重降低了其抗氧化活性。其次蝦青素生理條件下溶解度小、酸堿條件下不穩定的特性嚴重制約了它在醫藥、食品領域的發展。經實驗與臨床研究發現，基于微球、脂質體等藥物傳送系統新劑型的制備可改善藥物的水溶性、提高藥物利用率、提高穩定性及實現控緩釋，對提高蝦青素的藥用價值具有深遠的意義。因此，通過超臨界溶析技術將蝦青素負載在載體材料上，減少蝦青素與外界環境的接觸，可以增強藥物的穩定性及生物利用度，并得到粒徑均一、可控的微球。從而解決蝦青素水溶性差和貯藏穩定性差兩大技術難題。

目前專利CN104856963中已公開了蝦青素-海藻酸鈉緩釋微球及其制備方法和應用。該專利公開了蝦青素微球的制備方法是雙乳化凝膠法，采用海藻酸鈉為藥物載體，氯化鈣溶液為交聯劑，Span80為表面活性劑，石蠟為油相，制成包載抗氧化藥物蝦青素的海藻酸鈉緩釋微球體系，蝦青素的包封率達到85％以上，適用于口服給藥途徑。

中國發明專利CN104352434中公開了一種高穩定性蝦青素酯自微乳化及其制備方法，其蝦青素在20天的降解率35％，與對照組相比，穩定性提高了62％。其制備方法為將蝦青素溶解于乙酸乙酯中，并加入乳化劑，于40℃攪拌均勻后，加入預先溶有抗壞血酸的PH7.0磷酸鹽緩沖液，高速均質。該方法可提高蝦青素的穩定性。溶劑和乳化劑難以去除，殘留多，洗滌用水多。

但是，上述現有技術制備蝦青素微球不可避免的使用了大量的有毒溶劑和添加劑(乳化劑、表面活性劑、交聯劑等)，這些溶劑和乳化劑難以去除，需要大量的去離子水洗滌。而且制備過程均是通過機械壓力(淹沒、攪拌)的作用得到的微粒，極大地導致藥物的降解；制備過程繁瑣，整個操作環境難以避免蝦青素接觸空氣。

發明內容

本發明的目的是提供一種微球粒徑均一、可控，穩定性高的蝦青素緩釋微球的制備方法，該制備方法操作簡便，重現性好，環境污染小，易于產業化。。

本發明目的通過如下技術方案實現：

一種超臨界溶析技術制備蝦青素緩釋微球制劑的方法：將蝦青素和載體材料加入有機溶劑中，配成蝦青素溶液；以超臨界二氧化碳為反溶劑，采用高壓泵將反溶劑以恒定的流速連續引入沉降釜中，當沉降釜中的溫度為30℃-45℃，壓力為80bar-130bar時，用另一高壓泵將蝦青素溶液噴入沉降釜中，析出藥物球形顆粒；所述有機溶劑為DCM、DMSO和AC中的一種或多種。