[發明專利]含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及用途

有效

• 申請號: 201610217261.8
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN105884853B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 丁為民;李雪薇;李坤騏;畢遠桐;白林濤;談東升
• 申請（專利權）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學和治療學領域，具體涉及含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及其作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

樺木酸（Betulinic acid 簡寫BA）（又名白樺酸、白樺脂酸）為針狀結晶，分子式：CR₃₀RHR₄₈RO₃，分子量456.71，分子結構式：

。

樺木酸屬于羽扇豆烷型的五環三萜烯類化合物，樺木酸是一種基本無毒的抗腫瘤化合物，以樺木酸為先導化合物進行的半合成，獲得了生物活性優異的衍生物。但是，樺木酸類衍生物水難溶性的問題，至今尚未解決，嚴重地阻礙著樺木酸類衍生物在臨床中的推廣應用。以下給出部分文獻作為參考。

PCT/US2005/041043 2005.11.14

PCT/US2005/032363 2005.9.12

PCT/US2005/032460 2005.9.12

PCT/FI2007/050318 2007.6.1

PCT/AT2004/000045 2004.2.11

US5962527A 1999.10.5

US20020052352 2002.5.2

WO9629068A 1996.9.26

PCT/IN1999/000043 1999.9.9

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817

Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250

Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396

Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。

磷脂的結構特點為一個磷酸基和一個季銨鹽基組成的親水性基團，以及由兩個較長的烴基組成的疏水性基團。磷脂分子會在水中自然形成多層微囊，每層均為脂質的雙分子層，微囊中央與各層之間被水相隔開，由于它的結構類似生物膜，容易通過細胞膜進入組織細胞。

通過化學鍵合作用使單脂肪酰甘油磷酸膽堿與樺木酸結合，形成樺木酸-磷脂復合物，通過自組裝制成相應的脂質體藥物傳遞系統。可以解決樺木酸難溶于水、難以被機體吸收的問題。

發明內容

本發明的一個目的是提供一類新型的抗腫瘤活性強、生物利用度顯著提高的含樺木酸的磷脂類似物。

本發明的另一個目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物的制備方法。

本發明的再一個目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物作為抗腫瘤藥物的應用。

為了實現上述目的，本發明提供的是具有式（1）的含樺木酸的磷脂類似物

(1)

其中，R₁選自、、。

本發明還提供了制備所述的含樺木酸的磷脂類似物的方法：樺木酸與丁二酸酐進行氧酰化反應后，再與相應的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應，制得相應的含樺木酸的磷脂類似物；所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。

本發明還涉及所述的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

體外活性篩選實驗表明所述的含樺木酸的磷脂類似物具有明顯的抗腫瘤作用及良好的劑量依賴關系。以人卵巢癌細胞系HXB1309H為受試細胞株，測定了樺木酸、含樺木酸的磷脂類似物的半數抑制濃度（IC50），結果見表1。

表1：樺木酸、含樺木酸的磷脂類似物對XB1309的的半數抑制濃度

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細描闡述：

具有式（1）的含樺木酸的磷脂類似物

(1)

其中，R₁選自、、