[發明專利]一種改進的苯磺貝他斯汀的制備方法

有效

• 申請號: 201610215787.2
• 申請日: 2016-04-09
• 公開（公告）號: CN105669652B
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 張興軍;張梓楠;成新紅
• 申請（專利權）人: 石家莊格瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：第一步，將起始底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與拆分劑N-乙酰基-L-苯丙氨酸在有機溶劑 A中反應，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸鹽，第二步，將S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸鹽溶于水后加酸和有機溶劑B萃取，分離水相，加堿和有機溶劑B萃取，分離有機相，除去溶劑得S-2-[(4-氯 苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈體系中一鍋法完成S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與4-溴代丁酸乙酯的偶聯反應，S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反應和S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸與苯磺酸的成鹽反應，得到苯磺貝他斯汀，其中，所述有機溶劑A選自乙酸乙酯或異丙醚；所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷。

2.如權利要求1所述的苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

第一步，將起始底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶加入有機溶劑A中，再加入拆分劑N-乙酰基-L-苯丙氨酸，攪拌升溫至反應溫度50 ~ 80℃，攪拌反應0.5 ~ 3h，冷卻至10 ~ 30℃，析晶，過濾，濾餅溶于50 ~ 80℃下的40 ~ 60倍量的有機溶劑A中，冷卻至10~ 30℃析晶， 過濾，干燥，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸鹽，其中，所述2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與N-乙酰基-L-苯丙氨酸的摩爾比例為 1：（0.5 ~ 1），所述有機溶劑A選自乙酸乙酯或異丙醚；

第二步，將第一步所得的S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸鹽溶解于水中，加鹽酸攪拌充分反應，再加入有機溶劑B萃取，分離水相，加入NaOH溶液攪拌充分反應，再加入有機溶劑B萃取，分離有機相，干燥，過濾，濾液濃縮至干，即得S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，其中，所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸鹽與鹽酸的摩爾比為1：（1 ~ 2），所述鹽酸與NaOH的摩爾比為1：（1 ~ 2）；

第三步，包含如下步驟：

（1）將S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與4-溴代丁酸乙酯溶解乙腈中，再加入碳酸鉀粉末，升溫至50 ~ 80℃，攪拌反應4 ~ 10h；

（2）步驟（1）的反應體系溫度降至15 ~ 35℃，再加入NaOH溶液，攪拌1 ~ 4h；

（3）向步驟（2）所得的反應體系中第一次加入苯磺酸，攪拌，過濾；

（4）向步驟（3）所得的濾液中第二次加入苯磺酸，升溫至50 ~ 80℃，熱濾，濾液冷卻至-10 ~ 5℃析晶，過濾，干燥，得到苯磺貝他斯汀；

其中，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶、4-溴代丁酸乙酯和碳酸鉀的摩爾比例為1：1：1，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與NaOH的摩爾比例為1:（1 ~ 2），所述NaOH與第一次加入的苯磺酸的摩爾比例為1：1，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶與第二次加入的苯磺酸的摩爾比例為1：1。

3.如權利要求2所述的苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：第一步中所述反應溫度為65 ~ 80℃。

4.如權利要求2所述的苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：第一步中所述析晶溫度為10 ~ 20℃，所述析晶時間為5 ~ 10h。

5.如權利要求2所述的苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：第二步中所述干燥為采用無水硫酸鈉干燥。

6.如權利要求2所述的苯磺貝他斯汀的制備方法，其特征在于：第三步（1）中回流反應時間為6h。