[發明專利]卡鉑聚集體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610211777.1
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107260674A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 梁純;劉海濱;林世源;梁露
• 申請（專利權）人: 廣州英特基因科技有限公司;佛山英特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/282;A61K47/28;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 天津創智天誠知識產權代理事務所(普通合伙)12214
• 代理人: 王秀奎

卡鉑—是一種用于癌癥系統治療中比較有效的抗癌劑。這種化療藥物對試驗動物和人體腫瘤模型的治療非常有效，如子宮內膜、膀胱、卵巢和睪丸瘤，以及頭和頸鱗片狀細胞瘤。卡鉑等活性鉑化合物還廣泛地用于包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌的肺癌治療中。其他的活性鉑化合物(如下定義)也用于癌癥的治療中。

像其他癌癥化療劑一樣，典型地，如順鉑、卡鉑等活性鉑化合物具有劇毒。活性鉑化合物的主要不足是作為一個主要的劑量限制因素的極端腎毒性，由于只有幾分鐘的半衰期而通過腎臟的快速排泄，以及對血漿蛋白的較強親和力。

減少活性鉑化合物毒性的試驗，包括聯合化療、合成類似物(Prestayko等人，1979Cancer Treat Rev.6(1):17-39)；Weiss等人，1993 Drugs.46(3):360-377),免疫療法和脂質體包埋(Sur等人，1993；Weiss等人，1993)。相對于游離形式的劑型，包括在脂質體內包埋的活性鉑化活物的抗腫瘤劑，在保持抗腫瘤活性的同事，具有較低毒性(Steerenberg等人，1987：Weiss等人，1993)。

但是，由于卡鉑的水溶解度低以及低親油性，導致卡鉑/脂類的比率低，所以難以在脂質體或者脂類絡合物中有效地包埋卡鉑。

包含卡鉑的脂質體和脂類絡合物還存在另一個問題——化合物的穩定性。特別是在儲存過程中的脂質體中生物活性劑效力的持久性和生物活性劑的保持力為公認問題(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991 Am J Obstet Gynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)，另外有報道稱包含活性鉑化合物的脂質體的保質期有限，在4℃下為幾個星期(Gondal等人，1993 Eur J Cancer.29A(11):1536-1542；Potkul等人，1991)。

發明概述

本發明描述的是一種新型的由脂類包埋卡鉑及其制備方法。尤為特別的，本發明描述的是一種卡鉑與脂類比率的新型脂類絡合卡鉑。本發明描述的方法是形成這種新型卡鉑聚集體的新方法。

除了其他以外，本發明提供一種包括脂質體或脂類絡合物和卡鉑的組合物，所述脂 質體包含一種或者多種脂類，其中卡鉑與脂類的重量比率為1:40-1:5,或者1:30-1:5，或者1:20-1:12。一種或者多種脂類可以包括，例如50-100mol％DPPC和0-50mol％膽固醇，又例如50-70mol％DPPC和10-30mol％膽固醇.

同時本發明還提供一種卡鉑聚集體的制備方法，包括以下步驟：(a)卡鉑與疏水基質負載系統結合：(b)在第一溫度下形成混合物：和(c)隨后在低于第一溫度下形成混合物：其中步驟(b)和(c)對提高卡鉑的封裝是有效的。一般是通過加熱來實現步驟(b)，而一般是通過冷卻來實現步驟(c)。在作為選擇的實施例中，循環從冷卻步驟開始，轉換到加熱步驟，重復這樣兩個步驟。所述方法包括繼續使步驟(b)和(c)重復二或三或者更多個循環。可以通過將卡鉑溶解在鹽溶液中形成卡鉑溶液。疏水基質負載系統最好包括脂質體或者脂類絡合物-型的脂類。在所有步驟(b)和(c)完成以后，卡鉑聚集體的制備方法可以進一步包括：(d)通過穿過具有分子重量定點選擇能力的膜來進行過濾，去除未包封的卡鉑，保留需要的脂質體或者脂類絡合物，并且將脂質體或者脂類絡合物相容的液體加入到洗凈的未包埋的卡鉑中。

本發明進一步提供了按照本發明方法制備的卡鉑聚集體和本發明組合物的藥劑配方。所述配方包括藥學上可接受的載體或稀釋劑或者適于對病人進行吸入或注射的傳輸。

附圖說明

圖1顯示出根據本發明的卡鉑脂類絡合物的抗癌活性,加藥后二天，測量IC50:9(卡鉑)；17(卡鉑脂質體)μg/ml。

發明內容

本發明包括一種新型的脂類絡合物的卡鉑聚集體，其生物活性劑與脂類比率高。本發明中生物活性與脂類的重量比率是在1:15到1:30之間。最優選地，生物活性劑與脂類的重量比率是在1:15到1:25之間。

卡鉑聚集體的制備方法包括將卡鉑與適當的疏水基質混合以及使混合物在兩種單獨的溫度下進行一個或者多個循環。可以通過這個方法形成卡鉑聚集體。